《Journal of Molecular and Cellular Cardiology》：Single cell transcriptomic landscape of adult and pediatric non-ischemic cardiomyopathy
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單細胞/nucleus RNA測序技術(shù)為非缺血性心肌�。∟ICM）研究提供新視角，揭示成/兒童患者心肌細胞異質(zhì)性及基因調(diào)控機制，推動精準醫(yī)療發(fā)展。
Hanna J. Tadros|Diwakar Turaga|Kyle Hope|Joseph A. Spinner|Iki Adachi|Xiao Li|James F. Martin
美國德克薩斯州休斯頓德克薩斯兒童醫(yī)院兒科心臟病科
摘要 非缺血性心肌�。∟ICM）是一種具有廣泛表型的嚴重疾病，從輕度心臟肥大到終末期心力衰竭都有可能。單細胞/核RNA測序技術(shù)的發(fā)展使得我們能夠分析數(shù)千到數(shù)百萬個細胞的轉(zhuǎn)錄組。將這些技術(shù)應用于兒童和成人心肌的研究，提高了我們對心肌病病理生理學的理解，發(fā)現(xiàn)了新的基因和遺傳途徑關(guān)聯(lián)，并為心血管醫(yī)學的精準醫(yī)療治療奠定了基礎(chǔ)。我們匯總了近期相關(guān)文獻，展示了這些技術(shù)在成人和兒童NICM中的應用，描述了不同細胞類型的改變，為未來的靶向基因操作和精準醫(yī)療鋪平了道路。
引言 單細胞/核RNA測序（scRNA-seq）技術(shù)在近年來得到了迅速發(fā)展，現(xiàn)在可以用于研究特定組織中的轉(zhuǎn)錄組[1,2]。此外，像Seurat R這樣的工具包也提高了研究人員的使用便利性[3]。通過成熟的分離、捕獲方法和分析流程，我們可以識別心臟中的不同細胞亞型和細胞狀態(tài)[2]。這使我們能夠檢測差異表達基因（DEGs），利用功能數(shù)據(jù)庫進行基因集富集，并采用先進的分析方法，如軌跡/偽時間分析、藥物-基因預測和配體-受體分析[2]。在此基礎(chǔ)上，最近的研究開始將scRNA技術(shù)應用于遺傳性心肌病。
遺傳性心肌病在成人中的發(fā)病率約為1/250–1/500，臨床表現(xiàn)從輕微癥狀到突發(fā)性心臟死亡和終末期心力衰竭不等[4,5]。最常見的類型包括擴張型心肌病（DCM）、肥厚型心肌�。℉CM）和致心律失常性心肌�。ˋCM）。兒童中較為罕見的類型包括與Noonan綜合征相關(guān)的HCM等綜合征性心肌病。其病因多為遺傳性的，但檢測結(jié)果顯示DCM的遺傳率約為30%，而ACM的遺傳率可高達80%[4,5]。由于預后對臨床咨詢和護理至關(guān)重要，相關(guān)研究已經(jīng)建立了基因型與表型之間的關(guān)聯(lián)，盡管表型異質(zhì)性仍然顯著[6,7]。因此，scRNA技術(shù)為確定基因型與轉(zhuǎn)錄組之間的關(guān)聯(lián)提供了更為精細的方法，從而深入理解疾病中的細胞狀態(tài)。
本文總結(jié)了關(guān)于成人和兒童非缺血性心肌病（NICM）中scRNA-seq技術(shù)應用的文獻，探討了不同數(shù)據(jù)集之間的共性，并討論了該領(lǐng)域的未來發(fā)展方向。
部分內(nèi)容 單細胞轉(zhuǎn)錄組學揭示的基礎(chǔ)心臟細胞狀態(tài) 最近的scRNA-seq研究揭示了心臟細胞內(nèi)的固有異質(zhì)性[8,9]。Litvinukova等人分析了14名捐贈者的近50萬個細胞，確定了心房和心室心肌細胞中的多種細胞狀態(tài)[8]。他們發(fā)現(xiàn)心室心肌細胞中某些基因的表達增強，這可能與它們的收縮功能有關(guān)。雖然某些細胞狀態(tài)更特異于左心室（LV），但左心室和右心室（RV）具有相似的基因表達特征。
肥厚型心肌病 肥厚型心肌病（HCM）的特點是左心室肥大，通常由肌節(jié)基因突變引起，發(fā)病率為1/500[10]。該病伴有舒張功能障礙、心律失常以及突發(fā)性心臟死亡的風險增加。scRNA-seq研究主要針對終末期HCM患者（這些患者在移植時存在嚴重的舒張或收縮功能障礙[11,12,13]），以及接受手術(shù)切除左心室流出道阻塞（LVOTO）治療的患者[12,14]
擴張型心肌病 與HCM的同心性肥大和主要表現(xiàn)為舒張功能障礙不同，擴張型心肌病（DCM）是指左心室或某些情況下兩個心室擴張并伴有收縮功能障礙[10]。DCM患者會逐漸發(fā)展為心力衰竭，在某些情況下需要依賴機械輔助裝置（VAD）或心臟移植。這使得對DCM組織進行scRNA-seq分析成為可能（見表1）。一個重要的觀察結(jié)果是...
基因型特異性特征 盡管轉(zhuǎn)錄組學研究中試圖研究特定基因相關(guān)的心肌病，但由于樣本量有限以及多基因遺傳模式的復雜性，這些研究受到限制。最近的研究表明多基因遺傳在遺傳過程中起著重要作用[69]。此外，基因不同區(qū)域的變異可能具有不同的功能效應，因此應將這些變異進行分組研究[7]。盡管如此，一些研究仍試圖識別特定基因的轉(zhuǎn)錄組特征。
scRNA轉(zhuǎn)錄組學的臨床應用 隨著精準醫(yī)療療法的引入，從診斷、預后和治療的角度利用scRNA-seq數(shù)據(jù)變得至關(guān)重要。此外，多種心肌病表型中都存在共同的細胞狀態(tài)，這表明這些發(fā)現(xiàn)具有廣泛的臨床應用前景。不過，仍需對scRNA-seq的結(jié)果進行功能驗證。例如，在“代償性”心肌細胞狀態(tài)中，CORIN 和FGF12 的過表達被重點關(guān)注。未來展望 盡管該領(lǐng)域持續(xù)快速發(fā)展，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)，包括成本、數(shù)據(jù)處理和分析時間、供體組織的質(zhì)量和來源、批次效應以及測序深度和覆蓋范圍的限制。例如，盡管Harmony和scVI等整合方法試圖解決數(shù)據(jù)集間的差異，但由于樣本處理、實驗方案和測序平臺的差異，跨研究比較仍存在復雜性[79,80]。
結(jié)論 本文總結(jié)了非缺血性心肌�。∟ICM）中的scRNA-seq轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)。這些技術(shù)為該疾病的新型發(fā)現(xiàn)和治療手段的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)，并揭示了不同表型之間的共同特征。未來的研究應繼續(xù)深入探討心肌病的病理生理機制，開發(fā)基因型特異性的轉(zhuǎn)錄組特征，并將新型治療方法應用于臨床實踐，以改善患者護理。
AI聲明 作者在撰寫本文過程中未使用任何生成式AI或AI輔助技術(shù)。
作者貢獻聲明 Hanna J. Tadros： 概念構(gòu)思、數(shù)據(jù)整理、可視化、初稿撰寫及審稿編輯。Diwakar Turaga： 概念構(gòu)思、初稿撰寫及審稿編輯。Kyle Hope： 概念構(gòu)思、初稿撰寫及審稿編輯。Joseph A. Spinner： 初稿撰寫及審稿編輯。Iki Adachi： 概念構(gòu)思、初稿撰寫及審稿編輯。Xiao Li： 概念構(gòu)思及初稿撰寫
資助聲明 本研究得到了Graeme McDaniel基金會（DT） 、德克薩斯心臟研究所Don McGill基因編輯實驗室（XL） 、NIH R01 HL169511（J.F.M）、R01 HL171574（J.F.M）、R01 HL118761（J.F.M）、R01 HL177644（J.F.M., X.L.）、R01 HL173242（J.F.M., X.L.）、R56 HL142704（X.L.）和R01 HL176685（X.L.）的支持。
未引用的參考文獻 [88], [89], [90], [91], [92], [93], [94], [95], [96]
利益沖突聲明 JFM是Medley Therapeutics（前身為YAP Therapeutics）的聯(lián)合創(chuàng)始人并持有該公司股份。其他作者沒有需要披露的利益關(guān)系。本文中的插圖使用BioRender軟件制作；參考文獻：Martin, L. (2025),
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