哈欽森-吉爾福德早衰綜合征（HGPS）是一種由LMNA突變引起的罕見且致命的遺傳性疾病，其特征是加速衰老和多器官功能障礙（Hennekam, 2006）。包括我們之前的研究在內的多項研究表明，HGPS小鼠的心臟存在病理變化（Chen et al., 2023b, Sun et al., 2020），臨床研究也表明心臟并發癥是HGPS患者的主要死因之一（Merideth et al., 2008）。然而，針對HGPS心臟問題的具體干預措施仍然有限。
DNA修復能力的下降會導致基因組不穩定（Cai et al., 2022, Chen et al., 2020），這是衰老的主要標志之一，也是與年齡相關疾病的驅動因素（Kennedy et al., 2014, Kroemer et al., 2025, Wang et al., 2025b）。相反，增強DNA修復能力與延長壽命和健康期相關（Chen et al., 2025, Tang et al., 2025, Tian et al., 2019, Wang et al., 2025a）。近年來的越來越多的證據表明，DNA修復缺陷與心臟病理的發展有關（de Boer et al., 2023, Higo et al., 2017）。值得注意的是，我們最近的研究發現，由于Lmna突變，HGPS小鼠的心肌細胞中非同源末端連接（NHEJ）——即有絲分裂后細胞中修復雙鏈斷裂的主要途徑——受損（Chen et al., 2023b）。這種NHEJ缺陷會導致AMPKα–FOXO3A信號通路的持續激活（Greer et al., 2007），從而引發心臟萎縮和退化。
利用接受整形手術的健康捐贈者的臨床眼瞼樣本，我們之前的研究表明NHEJ修復效率會隨著年齡的增長而逐漸下降（Li et al., 2016）。此外，雄激素受體（AR）的年齡相關下調是NHEJ受損的潛在機制之一，因為AR是XRCC4轉錄激活的介導因子（Chen et al., 2023c）。XRCC4是NHEJ中的關鍵效應因子，與DNA Lig4合作重新連接DNA鏈（Deriano and Roth, 2013, Pannunzio et al., 2018）。重要的是，使用小分子二氫睪酮（DHT）激活AR介導的XRCC4表達可以提高NHEJ能力，減輕細胞衰老，并降低炎癥分泌因子的水平（Chen et al., 2023c）。這些發現提示DHT可能對HGPS相關的心臟病理具有潛在的治療作用。
在我們的研究中，我們發現DHT治療顯著上調了心肌細胞和HGPS心臟中的XRCC4表達，并增強了基因組穩定性。關鍵的是，通過增強NHEJ修復，DHT抑制了促萎縮信號通路并改善了心肌細胞功能。在HGPS小鼠中，DHT治療減輕了心臟萎縮并延緩了心臟功能衰退。轉錄分析進一步顯示，DHT增強了與心臟功能相關的通路表達，同時抑制了炎癥反應。此外，DHT治療逆轉了HGPS心臟的轉錄組衰老特征。總體而言，這些發現表明，通過增強NHEJ修復，DHT是一種新的、有前景的治療候選方法，可用于緩解HGPS相關的心肌病和改善心臟衰老。
