提高新生兒乙肝疫苗劑量或加強免疫可有效預防HBsAg和HBeAg陽性母親所生子代的疫苗突破性感染
《npj Vaccines》：Increased neonatal vaccine dose or booster immunization prevents hepatitis B vaccine breakthrough infection in children from HBsAg and HBeAg positive mothers
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時間：2025年12月05日
來源：npj Vaccines 6.5
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為解決HBsAg和HBeAg雙陽性母親所生兒童面臨乙肝疫苗突破性感染(VBI)風險的問題，研究人員開展了一項多中心前瞻性隊列研究，評估增加新生兒疫苗劑量(20μg vs. 10μg)或加強免疫的預防效果。結果顯示，20μg劑量組能維持更高的抗-HBs水平和更低的血清陰性率；加強免疫可顯著提升抗體水平。至5歲時，VBI發生率在10μg非加強組最高(14.7%)，而顯性/隱匿性感染僅發生于未加強兒童。多因素分析表明，提高新生兒劑量和加強免疫均可降低VBI風險，聯合策略效果最優。該研究為優化高危人群乙肝免疫策略提供了重要依據。
乙型肝炎病毒(HBV)感染至今仍是全球重大的公共衛生挑戰。據2022年數據，全球約有2.54億人感染HBV，其中約110萬人死于HBV相關的肝硬化和肝癌。世界衛生組織(WHO)提出了雄心勃勃的目標——到2030年消除病毒性肝炎的公共衛生威脅。在HBV的傳播途徑中，母嬰傳播尤為關鍵，而接種乙肝疫苗(HB vaccine)是WHO推薦的預防母嬰傳播的核心措施。
中國自1992年起實施新生兒乙肝疫苗接種，并于2002年將其納入國家免疫規劃。這一舉措成效顯著：中國普通人群的乙肝表面抗原(HBsAg)陽性率從1992年的9.75%降至2020年的5.86%，而5歲以下兒童的HBsAg陽性率更是從9.7%大幅下降至0.3%。然而，成功的背后隱藏著新的擔憂：疫苗提供的長期保護效果究竟能持續多久？
研究表明，成年期接種乙肝疫苗后，雖然抗體水平會逐漸下降，但免疫記憶通常得以保留。然而，嬰兒期接種疫苗后的免疫反應模式與成人不同——抗體水平下降更快。更令人擔憂的是，一部分接種過疫苗的兒童可能無法維持足夠的保護性抗體水平，甚至存在免疫記憶丟失的風險。當抗體水平降至保護閾值以下時，發生疫苗突破性感染(Vaccine Breakthrough Infection, VBI)的風險便會增加。這對于母親是HBsAg陽性，尤其是同時為乙肝e抗原(HBeAg)陽性的兒童而言，風險尤為突出。這些孩子在生命早期就可能接觸病毒，若此時抗體保護不足，極易發生感染。研究報道，完成全程基礎免疫的18歲以下兒童中，VBI發生率約為1%，但在HBV感染母親所生的孩子中，5歲時VBI發生率可高達8%。兒童感染HBV后慢性化的風險遠高于成人，其后果更為嚴重。因此，如何優化高危兒童的免疫策略，有效預防VBI，成為當前乙肝免疫規劃面臨的嚴峻挑戰。
為了回答這一關鍵問題，潘玉晨、吳燕華、王婕等研究人員在《npj Vaccines》上發表了一項多中心前瞻性隊列研究成果。他們的研究聚焦于HBsAg和HBeAg雙陽性母親所生的兒童，探討了增加新生兒乙肝疫苗劑量或進行加強免疫是否能夠延緩保護性抗體（抗-HBs）下降，從而降低VBI的發生風險。
本研究主要基于一個多中心前瞻性隊列，納入2009年至2017年間從吉林省第一醫院、江蘇省婦幼保健中心和河南省婦幼保健中心招募的HBsAg和HBeAg雙陽性母親及其嬰兒。所有嬰兒在出生后接受乙肝免疫球蛋白(HBIG)和乙肝疫苗的聯合免疫。根據地域差異，嬰兒被分為兩組：吉林省的嬰兒接種20μg重組酵母源乙肝疫苗，而江蘇和河南的嬰兒接種10μg乙肝疫苗（標準劑量）。所有嬰兒在7月齡、2歲、3歲和5歲時進行隨訪，采集血樣檢測乙肝血清學標志物（HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc）和HBV DNA水平。抗-HBs水平采用化學發光微粒子免疫分析法檢測，滴度≥10 mIU/mL視為有血清保護作用。疫苗突破性感染(VBI)定義為2歲后出現抗-HBc陽性（單獨或合并HBsAg/HBV DNA陽性）。
研究最終納入352名7月齡時HBsAg陰性的嬰兒進行長期隨訪，其中10μg疫苗組150名，20μg疫苗組202名（含3對雙胞胎）。兩組嬰兒在性別、出生體重、喂養方式上無顯著差異，但20μg組剖宮產率較高(76.2% vs. 60.0%)。20μg組所有嬰兒均接種100 IU HBIG，而10μg組中43.3%接種100 IU，56.7%接種200 IU。整個隨訪期間，130名(36.9%)兒童接受了加強免疫，兩組間加強免疫率無差異。
研究人員根據疫苗劑量和是否加強免疫將兒童分為不同的免疫預防模式進行分析。在7月齡（任何加強免疫前），10μg組的抗-HBs幾何平均濃度(GMC)為660.5 mIU/mL，20μg組則顯著更高，為1679.9 mIU/mL。在未接受加強免疫的兒童中，10μg組的抗-HBs水平隨年齡增長下降明顯（2歲、3歲、5歲GMC分別為40.1、34.8、88.4 mIU/mL），而20μg未加強組則維持了相對較高的水平（相應GMC為208.1、139.4、121.6 mIU/mL）。在各自疫苗劑量組內，接受加強免疫的兒童其抗-HBs水平在所有隨訪時間點均顯著高于未加強的兒童。值得注意的是，在未加強兒童中，20μg組的抗-HBs GMC在2歲和3歲時均顯著高于10μg組，且其血清陰性率（抗-HBs <10 mIU/mL）在所有7月齡后的時間點均顯著低于10μg未加強組。
至5歲齡時，各組間的VBI發生率出現顯著差異。10μg未加強組的VBI發生率最高(14.7%)，顯著高于10μg加強組(3.6%)和兩個20μg組（未加強組6.3%，加強組4.0%）。所有觀察到的顯性感染（抗-HBc和HBsAg均陽性，共3例在10μg組，2例在20μg組）和隱匿性HBV感染（抗-HBc和HBV DNA陽性但HBsAg陰性，1例在20μg組）均只發生在未接受加強免疫的兒童中。
邏輯回歸分析顯示，在調整了母親年齡、HBV DNA水平、嬰兒性別和HBIG劑量后，免疫預防模式與5歲時VBI風險顯著相關。與10μg未加強組相比，10μg加強組、20μg未加強組和20μg加強組均顯示出顯著降低的VBI風險，其比值比(OR)分別為0.21、0.26和0.17。這表明，無論是增加新生兒疫苗劑量還是進行加強免疫，都能有效降低高危兒童的VBI風險，而兩者聯合策略的效果最佳。
本研究通過長期隨訪證實，對于HBsAg和HBeAg雙陽性母親所生的高危兒童，出生時接種20μg乙肝疫苗（相較于標準10μg劑量）可以誘導更高的峰值抗體水平，并在此后數年內維持更高的抗-HBs濃度和更低的血清陰性率，這與降低后續VBI風險相關。此外，加強免疫能有效提升抗體水平，并在標準劑量接種的兒童中表現出更明顯的VBI風險降低趨勢。重要的是，所有觀察到的顯性和隱匿性感染均發生在未接受加強免疫的兒童中，凸顯了加強免疫的重要性。
研究結果支持針對這一高危人群考慮分層策略：在抗體水平監測不便的地區，提高新生兒疫苗劑量可能是一種有效的普適性策略；而在具備隨訪條件的地區，對高危兒童進行定期的抗-HBs水平監測并據此實施個體化的加強免疫，可能是更精準的預防VBI的方案。理想情況下，提高新生兒疫苗劑量聯合兒童期加強免疫的策略可能最大程度地降低突破性感染風險。
研究人員也指出，當前重組HBsAg疫苗在激發持久體液免疫方面可能已接近其生物學極限。未來研究可探索新型佐劑系統（如鋁錳佐劑），它們可能在不增加抗原量的情況下增強免疫應答。
該研究作為首個長期隨訪評估不同新生兒乙肝疫苗劑量和加強免疫對HBsAg/HBeAg雙陽性母親所生子代VBI預防效果的多中心研究，為優化高危人群的乙肝免疫策略提供了關鍵的現實世界證據，對推進乙肝的消除目標具有重要意義。
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