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阿爾茨海默病癡呆患者病感失認與神經精神癥狀的縱向關聯研究

《Scientific Reports》：Association between anosognosia and neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease dementia patients

【字體：大中小】 時間：2025年12月05日 來源：Scientific Reports 3.9

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　　本研究針對阿爾茨海默病（AD）癡呆患者中普遍存在的病感失認（缺乏對記憶衰退的認知）與神經精神癥狀（NPS）的關聯展開探索。研究人員利用ADNI隊列數據，通過縱向分析發現，伴有病感失認的患者其淡漠（Apathy）癥狀的出現速度顯著更快（HR: 2.82）。該發現強調了在AD臨床管理中關注病感失認的重要性，并為針對性的干預策略提供了線索。

在神經退行性疾病的譜系中，阿爾茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）無疑是最為公眾所熟知，也給無數家庭帶來沉重負擔的一種。其特征性的認知功能衰退，尤其是記憶力的損害，是診斷的核心。然而，在臨床實踐中，醫生和照護者常常觀察到一些更為復雜且令人困惑的現象：一部分患者似乎對自己日益明顯的記憶問題“渾然不覺”，這種對自身缺陷缺乏意識的情況，在神經科學中被稱為“病感失認”（Anosognosia）。與此同時，患者還常常表現出各種各樣的神經精神癥狀（Neuropsychiatric Symptoms, NPS），例如情感淡漠、焦慮、抑郁、激越、幻覺等。這些癥狀不僅加劇了患者的痛苦，也極大地增加了照護者的負擔。

那么，一個關鍵的科學問題隨之產生：病感失認與神經精神癥狀之間，是否存在內在的關聯？是病感失認導致了某些NPS的出現，還是它們共享著某些尚未被揭示的神經生物學基礎？理解這種關聯，對于揭示AD的疾病機制、預測疾病進程以及開發更為精準的個體化干預策略至關重要。盡管先前已有研究觸及這一領域，但結果往往相互矛盾，且多數研究局限于橫斷面分析，難以揭示二者隨時間的動態關系。此外，樣本量小、隨訪時間短等問題也限制了結論的可靠性。

為了填補這一知識空白，由 Michael Elnemais Fawzy、Sharon Wang 等研究人員組成的團隊，利用大型公共數據庫阿爾茨海默病神經影像倡議（Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, ADNI）的數據，進行了一項深入的縱向研究。他們的研究成果以《Association between anosognosia and neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease dementia patients》為題，發表在權威期刊《Scientific Reports》上。這項研究旨在明確兩個核心問題：首先，在基線水平上，伴有和不伴病感失認的AD癡呆患者，其各種NPS的患病率是否存在差異？其次，從長遠來看，病感失認是否會影響12種不同NPS的出現速度？

為了回答這些問題，研究人員開展了一項基于ADNI隊列的回顧性分析。研究主要利用了日常認知量表（ECog）的評分差異來定義病感失認，并通過神經精神量表（NPI）由研究伙伴評估12種NPS的存在與否。關鍵統計方法包括使用Cox比例風險模型來比較伴有和不伴病感失認的患者群體中出現特定NPS的風險速度，并對年齡、性別、教育年限和簡易精神狀態檢查（MMSE）評分等混雜因素進行了調整。

方法學概要

本研究的數據來源于ADNI隊列，納入了經確診的AD癡呆患者，這些患者均具有基線及至少一次隨訪評估數據，并且擁有淀粉樣蛋白正電子發射斷層掃描（Amyloid PET）、MMSE、NPI和ECog的完整變量。病感失認的判定依賴于患者自評與研究伙伴他評的ECog記憶分量表平均分之間的差異，并采用了一種嚴格的縱向一致性標準來確保分組的穩定性。NPS的評估則完全基于研究伙伴報告的NPI量表。統計分析包括基線特征的比較和針對12種NPS分別進行的生存分析（Cox回歸）。

3. 結果

3.1 基線比較和相關性

研究最終納入了112名符合所有嚴格標準的AD癡呆患者。其中，53名（47.3%）被歸類為患有病感失認，59名（52.7%）則沒有。兩組患者在年齡、性別、教育年限、淀粉樣蛋白（Aβ）負荷以及基線MMSE評分上均未顯示出顯著差異。在神經精神癥狀方面，病感失認組患者的NPI總分中位數（6分）高于意識正常組（3分），但差異僅呈現趨勢性（p=0.061）。深入分析特定NPS發現，在基線時，病感失認組患者表現出激越（45% vs. 29%）和運動癥狀（21% vs. 8.5%）更高發生率的趨勢，但其他NPS在兩組間無顯著差異。

3.2 生存分析

這是本研究的核心發現。研究人員為每一種NPS建立了Cox比例風險模型，并在每個模型中排除了基線時已存在該癥狀的患者，以專門分析癥狀的“新發”風險。分析結果顯示，在調整了年齡、性別、教育年限和基線MMSE評分后，淡漠（Apathy） 是唯一一個與病感失認存在顯著關聯的癥狀。具體而言，患有病感失認的患者出現淡漠的風險是意識正常患者的2.82倍（風險比 HR: 2.82, 95% 置信區間 CI: 1.32-6.05, p=0.01）。這意味著，在AD癡呆患者中，存在病感失認預示著其淡漠癥狀會更快出現。值得注意的是，研究人員也指出，由于這是探索性研究且樣本量有限，在經過多重比較校正（本杰明-霍奇伯格方法）后，這一關聯性不再顯著，提示結果需要未來更大規模的研究來驗證。對于其他11種NPS（如妄想、幻覺、抑郁、焦慮等），未發現與病感失認有統計學意義的關聯。

4. 討論與結論

本研究系統地探討了AD癡呆患者病感失認與NPS之間的縱向關聯。盡管在基線時，病感失認組僅在某些NPS（如激越和運動癥狀）上顯示出更高的發生趨勢，但縱向分析揭示了一個更具特異性的關聯：病感失認是AD癡呆患者更快出現淡漠癥狀的獨立風險因素。

這一發現與之前一些橫斷面研究和少數縱向研究的結果相呼應，進一步支持了病感失認與淡漠之間存在密切聯系的觀點。研究者推測，這種關聯可能源于兩者共享的神經解剖基礎，特別是大腦前額葉-邊緣系統環路的功能障礙。病感失認常與右側前額葉等腦區的損傷有關，而這些腦區也同樣參與了動機和情感行為的調節，淡漠正是這些功能受損的典型表現。

然而，本研究也揭示了與輕度認知障礙（MCI）階段研究結果的潛在差異。一項先前的研究發現，在MCI患者中，病感失認與多達7種NPS的更快出現相關。而本研究在AD癡呆階段僅發現與淡漠的顯著關聯。這可能暗示，病感失認與NPS的關聯在AD的不同疾病階段具有不同的特點，在疾病更早的MCI期，這種關聯可能更為廣泛和復雜。

研究者坦誠地指出了本研究的若干局限性。樣本量相對較小，且患者普遍受教育程度較高，可能限制結果的普適性。平均約1.5年的隨訪時間可能不足以捕捉整個疾病進程中所有的變化。研究依賴研究伙伴對患者癥狀的評估，這可能受到照護者自身負擔和情緒的影響。此外，ADNI研究嚴格的入排標準（如排除嚴重抑郁、某些共存疾病等）也可能使得樣本不能完全代表現實世界中所有的AD患者。

盡管存在這些局限性，本研究的意義不容忽視。它首次在AD癡呆群體中，采用縱向設計和嚴格的病感失認分組標準，系統地評估了病感失認與12種NPS新發風險的關系。研究結果將臨床關注的焦點引向了病感失認這一常常被忽視的癥狀，提示臨床醫生應對伴有病感失認的AD患者保持高度警惕，因為他們可能更快地發展出淡漠等難以管理的NPS。早期識別出這類高風險患者，可以使得干預措施（如心理教育、行為干預、甚至未來的靶向藥物治療）更加有的放矢，從而可能延緩NPS的出現、減輕其嚴重程度，最終改善患者和照護者的生活質量。

總之，這項探索性研究為理解AD癡呆患者病感失認與神經精神癥狀（特別是淡漠）之間的動態關系提供了新的縱向證據。它強調了在AD的臨床管理和研究中，應將病感失認作為一個重要的評估維度和干預靶點。未來的研究需要更大樣本、更長隨訪周期，并結合多模態神經影像和生物標志物，來進一步闡明驅動這些關聯的底層神經機制，從而為開發改善AD患者預后的精準治療策略鋪平道路。

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