星形膠質細胞晝夜節律紊亂在阿爾茨海默病海馬能量代謝失調中的關鍵作用

《Scientific Reports》：Glial cells are involved in day–night protein dysregulation in the hippocampus of a mouse model of Alzheimer’s disease

【字體： 大 中 小 】 時間：2025年12月05日 來源：Scientific Reports 3.9

　　

當夜幕降臨，大腦中的海馬體——這個負責記憶與認知的關鍵區域，依然在默默工作。如同人體其他器官，海馬功能也受到生物鐘的精密調控，其蛋白質表達呈現明顯的晝夜波動。然而在阿爾茨海默病（Alzheimer's disease, AD）中，這種精密的晝夜節律如何被破壞，卻一直是科學界未解的謎題。更令人困惑的是，作為神經細胞重要支持者的膠質細胞，特別是星形膠質細胞（astrocytes），在這種節律紊亂中扮演著什么角色？這個問題對于理解AD早期病理機制至關重要。

近日發表于《Scientific Reports》的一項研究揭開了這一謎題的關鍵部分。由瑞士日內瓦大學Aurélien M. Badina領銜的國際團隊發現，在AD模型小鼠的海馬區，星形膠質細胞的晝夜節律調控能力出現嚴重紊亂，導致線粒體能量代謝異常，這可能是AD早期認知功能障礙的重要推手。

研究團隊采用蛋白質組學技術，對7月齡野生型和3xTgAD小鼠海馬組織進行時間分辨蛋白質分析。選擇ZT2（光照期開始后2小時）和ZT14（黑暗期開始后2小時）這兩個代表動物休息與活動階段轉換的關鍵時間點，使研究能精準捕捉蛋白質表達的晝夜差異。通過液相色譜-質譜聯用技術進行蛋白質鑒定和定量，結合生物信息學分析揭示差異表達蛋白的功能聚類和細胞類型特異性。

蛋白質表達晝夜節律的顯著減弱

在野生型小鼠中，8%的海馬蛋白（199/2460）呈現顯著的晝夜表達差異，這些蛋白主要參與能量代謝和神經膠質功能。而在3xTgAD小鼠中，這一比例驟降至3.6%，且僅有5個蛋白與野生型共享晝夜節律特征。熱圖和火山圖清晰展示了AD模型小鼠蛋白質晝夜振蕩幅度的急劇減弱，表明海馬晝夜節律系統的嚴重失調。

基因型間差異表達蛋白的晝夜依賴性

在ZT2時間點，3xTgAD小鼠相比野生型有246個差異表達蛋白，而到ZT14時差異蛋白數降至139個。功能富集分析顯示，這些蛋白顯著富集于線粒體功能、氧化磷酸化和ATP合成等通路。特別值得注意的是，星形膠質細胞相關蛋白的紊亂在ZT2最為明顯，提示AD早期海馬功能障礙具有時間特異性。

線粒體電子傳遞鏈復合體I的顯著紊亂

DAVID功能注釋聚類分析識別出四個核心功能模塊，其中富集程度最高的是線粒體靶向與定位相關蛋白。進一步蛋白質互作網絡分析揭示，25個蛋白構成的關鍵模塊與氧化磷酸化和復合體I生物發生直接相關。這18個蛋白直接參與電子傳遞鏈復合體I、III和IV的組裝與功能，其中10個在ZT2時間點的3xTgAD小鼠中表達顯著下調。

星形膠質細胞的特異性受累

細胞類型特異性分析顯示，星形膠質細胞相關蛋白的晝夜節律紊亂最為突出——在野生型中有11個星形膠質細胞特異性蛋白呈現晝夜波動，而在3xTgAD小鼠中僅剩3個，減少幅度達75%。與此相比，神經元和少突膠質細胞相關蛋白的節律性減少約50%，小膠質細胞相關蛋白則完全喪失節律性。這一發現將星形膠質細胞推到了AD晝夜節律紊亂研究的中心舞臺。

研究表明，AD早期海馬功能障礙具有明顯的時間依賴性，主要表現為線粒體能量代謝調節異常，特別是電子傳遞鏈復合體I相關蛋白在ZT2時間點的特異性下調。這種節律紊亂在星形膠質細胞中尤為顯著，可能導致ATP生成失調和活性氧積累，進而影響海馬功能。該研究不僅揭示了生物鐘紊亂與AD病理進展的新聯系，更強調了時間因素在AD基礎研究與治療開發中的關鍵意義——未來針對星形膠質細胞代謝節律的時序性干預，或許能為AD治療開辟新的道路。