自發(fā)性早產(chǎn)前的母體尿液代謝組學(xué)特征：一項(xiàng)探索性研究
《Scientific Reports》：Maternal urinary metabolomic signatures preceding spontaneous preterm birth: A pilot study
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時(shí)間：2025年12月05日
來源：Scientific Reports 3.9
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本研究針對自發(fā)性早產(chǎn)（sPTB）預(yù)測困難的臨床挑戰(zhàn)，通過對出現(xiàn)早產(chǎn)癥狀孕婦的尿液進(jìn)行靶向代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)與炎癥消退、血管調(diào)節(jié)和氧化應(yīng)激相關(guān)的信號脂質(zhì)（如DiHETrEs、HODEs、cLPAs）存在顯著差異。研究揭示了sPTB潛在的代謝紊亂機(jī)制，并構(gòu)建了結(jié)合代謝物（9-HODE）與臨床癥狀（陰道分泌物）的預(yù)測模型（AUC達(dá)0.84），為開發(fā)非侵入性床邊預(yù)測工具奠定了基礎(chǔ)。
在全球范圍內(nèi)，早產(chǎn)（Preterm Birth, PTB），即妊娠滿37周前分娩，是導(dǎo)致新生兒死亡和長期并發(fā)癥的首要原因，每年影響著約10%的活產(chǎn)兒。其中，自發(fā)性早產(chǎn)（spontaneous Preterm Birth, sPTB）的機(jī)制尤為復(fù)雜且難以預(yù)測，給臨床管理帶來了巨大挑戰(zhàn)。目前，當(dāng)孕婦出現(xiàn)早產(chǎn)癥狀（如宮縮）時(shí)，醫(yī)生缺乏足夠精準(zhǔn)的工具來判斷其是否會真正發(fā)生早產(chǎn)，這常常導(dǎo)致對許多最終會足月分娩的孕婦也采取了干預(yù)措施，如使用產(chǎn)前皮質(zhì)類固醇。雖然此類藥物能促進(jìn)胎兒肺成熟，但對足月兒可能帶來不必要的長期神經(jīng)發(fā)育風(fēng)險(xiǎn)。因此，開發(fā)能夠準(zhǔn)確區(qū)分真假早產(chǎn)臨產(chǎn)的非侵入性生物標(biāo)志物，是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)產(chǎn)科醫(yī)療的迫切需求。
生命的孕育過程依賴于精密的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，信號脂質(zhì)（Signaling Lipids）是其中的關(guān)鍵信使。它們?nèi)缤w內(nèi)的化學(xué)語言，調(diào)控著炎癥、免疫反應(yīng)和血管功能等與分娩啟動密切相關(guān)的生理過程。特別是氧脂（Oxylipins）這類由多不飽和脂肪酸（如花生四烯酸AA、亞油酸LA）經(jīng)酶催化或非酶氧化生成的生物活性分子，在維持母胎免疫耐受、子宮靜息以及分娩發(fā)動中扮演著核心角色。研究人員推測，在sPTB發(fā)生前，母體內(nèi)的這些信號脂質(zhì)網(wǎng)絡(luò)可能已經(jīng)出現(xiàn)了特征性的紊亂。與需要抽血檢測的血漿相比，尿液作為一種完全無創(chuàng)、易于重復(fù)采集的樣本，在床旁診斷應(yīng)用中具有獨(dú)特優(yōu)勢。盡管尿液代謝組能反映系統(tǒng)性和腎臟局部的代謝活動，但其在sPTB預(yù)測中的潛力尚未被充分探索。
為此，由Manchu Umarani Thangavelu和Emma Ronde作為共同第一作者，Sam Schoenmakers和Thomas Hankemeier作為共同通訊作者領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)，在《Scientific Reports》上發(fā)表了題為“Maternal urinary metabolomic signatures preceding spontaneous preterm birth: A pilot study”的研究論文。這項(xiàng)探索性研究旨在揭示出現(xiàn)早產(chǎn)癥狀孕婦的尿液信號脂質(zhì)特征，以期發(fā)現(xiàn)能夠預(yù)測sPTB的潛在生物標(biāo)志物，并深入理解不同病因（特別是感染與非感染）導(dǎo)致的sPTB背后的分子機(jī)制。
為了回答上述科學(xué)問題，研究人員開展了一項(xiàng)精心設(shè)計(jì)的探索性研究。他們從一個(gè)前瞻性隊(duì)列中，回顧性地選取了30名妊娠28+0至34+0周因疑似 imminent PTB（ imminent Preterm Birth）入院的孕婦作為研究對象。這些孕婦在入院時(shí)、接受任何藥物治療前提供了尿液樣本。根據(jù)最終的分娩結(jié)局和胎盤病理，她們被分為三組：10名發(fā)生sPTB且胎盤組織學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)膽堿羊膜炎（非感染性早產(chǎn)組），10名發(fā)生sPTB且確診伴有膽堿羊膜炎（感染性早產(chǎn)組），以及10名最終足月分娩的孕婦（足月產(chǎn)組）。研究團(tuán)隊(duì)采用了先進(jìn)的靶向液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS）技術(shù)，對尿液樣本中的182種信號脂質(zhì)進(jìn)行了精準(zhǔn)定量分析，涵蓋氧脂（Oxylipins）、溶血磷脂（Lysophospholipids）、脂肪酸（Fatty Acids, FAs）、膽汁酸（Bile Acids）和內(nèi)源性大麻素（Endocannabinoids）等多個(gè)類別。通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)分析，包括單變量差異分析、多變量模型構(gòu)建（如LASSO回歸）和受試者工作特征曲線（ROC）分析，研究人員系統(tǒng)比較了不同組別間的代謝物差異，并評估了潛在生物標(biāo)志物的預(yù)測效能。
三組孕婦在納入研究時(shí)的孕周相似，確保了樣本采集時(shí)間點(diǎn)的可比性。與足月產(chǎn)組相比，早產(chǎn)組孕婦的既往生產(chǎn)次數(shù)較少、有流產(chǎn)史的比例更高、并且入院時(shí)主訴陰道分泌物的情況更常見，這些因素在后續(xù)分析中被作為統(tǒng)計(jì)混雜因素進(jìn)行校正。
3.3 早產(chǎn)與足月產(chǎn)之間的差異代謝調(diào)控
3.3.1 總體早產(chǎn)與足月產(chǎn)比較
分析顯示，與足月產(chǎn)組相比，總體sPTB組孕婦尿液中13種代謝物的水平顯著降低。其中11種是氧脂，主要來源于脂氧合酶（LOX）和細(xì)胞色素P450（CYP450）通路。例如，來源于具有抗炎作用的DHA的HDoHEs（如8-HDoHE, 10-HDoHE），以及來源于LA的HODEs（如9-HODE）水平較低，提示sPTB孕婦體內(nèi)抗炎反應(yīng)可能受損。同時(shí)，由花生四烯酸（AA）經(jīng)CYP450途徑產(chǎn)生、并可溶性環(huán)氧化物水解酶（sEH）代謝生成的DiHETrEs（如8,9-二羥基二十碳三烯酸DiHETrE, 11,12-DiHETrE, 14,15-DiHETrE）水平也普遍降低。
3.3.2 非感染性早產(chǎn)與足月產(chǎn)比較
當(dāng)單獨(dú)分析非感染性sPTB組時(shí)，其與足月產(chǎn)組的代謝差異模式與總體分析結(jié)果高度一致，且更多的代謝物顯示出顯著差異。這表明觀察到的總體差異很大程度上是由非感染性亞組驅(qū)動的。
3.3.3 感染性早產(chǎn)與足月產(chǎn)比較
相比之下，感染性sPTB組與足月產(chǎn)組之間的代謝差異要小得多，僅有9-HODE、總HODEs和8,9-DiHETrE等少數(shù)幾個(gè)代謝物水平在感染性早產(chǎn)組中較低。這表明在出現(xiàn)早產(chǎn)癥狀時(shí)，感染性sPTB與足月產(chǎn)可能激活了部分相似的炎癥通路，導(dǎo)致代謝特征區(qū)分度不高。
3.3.4 非感染性早產(chǎn)與感染性早產(chǎn)比較
直接比較兩個(gè)sPTB亞組，揭示了它們之間顯著的代謝異質(zhì)性。感染性sPTB組表現(xiàn)出多種溶血磷脂水平的升高，包括環(huán)磷脂酸（cLPA，如cLPA(18:1)）、溶血磷脂酰肌醇（LPI）、溶血磷脂酰乙醇胺（LPE）以及花生四烯酸（AA）和膽汁酸（如GDCA, GCDCA）。這些變化與膽堿羊膜炎引發(fā)的強(qiáng)烈免疫炎癥反應(yīng)（如磷脂酶A2激活）相符。特別是cLPA，作為過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）的拮抗劑，其升高可能進(jìn)一步抑制抗炎通路。相反，在非感染性sPTB組中，與氧化應(yīng)激相關(guān)的異前列腺素（Isoprostane, iP）與前體AA的比值（如5-iPF2α-VI/AA）更高，提示氧化應(yīng)激可能在非感染性sPTB的發(fā)病機(jī)制中扮演更重要的角色。
3.4 尿液信號脂質(zhì)在早產(chǎn)中的預(yù)測作用
研究人員進(jìn)一步評估了在單變量分析中 consistently 出現(xiàn)差異的代謝物（8,9-DiHETrE和9-HODE）的預(yù)測價(jià)值。單獨(dú)使用時(shí)，這兩個(gè)代謝物的預(yù)測效能有限（曲線下面積AUC分別為0.65和0.54）。然而，當(dāng)將9-HODE與臨床指標(biāo)“陰道分泌物”結(jié)合構(gòu)建多變量模型時(shí)，預(yù)測效能顯著提升，AUC達(dá)到0.84，敏感性為73.7%，特異性為88.9%。這表明結(jié)合代謝物與臨床特征能更有效地區(qū)分真假早產(chǎn)臨產(chǎn)。
這項(xiàng)探索性研究通過對疑似早產(chǎn)孕婦的尿液進(jìn)行精細(xì)的代謝組學(xué)分析，揭示了sPTB發(fā)生前存在的特定信號脂質(zhì)紊亂模式，為理解其病理生理機(jī)制提供了新的視角。研究發(fā)現(xiàn)，sPTB，特別是非感染性sPTB，與尿液中的多種抗炎和血管調(diào)節(jié)性氧脂（如來源于DHA的HDoHEs、來源于LA的HODEs以及CYP450/sEH通路相關(guān)的DiHETrEs）水平降低相關(guān)，提示炎癥消退障礙和血管調(diào)節(jié)功能受損可能是重要的驅(qū)動因素。此外，研究還揭示了感染性和非感染性sPTB可能存在不同的機(jī)制側(cè)重點(diǎn)：感染性sPTB伴隨著更強(qiáng)的磷脂分解代謝和膽汁酸升高，而非感染性sPTB則與更高的氧化應(yīng)激標(biāo)志物相關(guān)。
一個(gè)特別重要的發(fā)現(xiàn)是尿液與血漿中某些代謝物（如DiHETrEs）變化趨勢的不一致性，這提示尿液代謝組可能不僅反映系統(tǒng)性變化，也包含了腎臟局部代謝的信息，因此在解讀尿液生物標(biāo)志物時(shí)需要謹(jǐn)慎，但也暗示尿液可能捕獲了獨(dú)特的、與sPTB相關(guān)的局部病理生理變化。
在轉(zhuǎn)化應(yīng)用方面，研究發(fā)現(xiàn)單一的代謝物預(yù)測價(jià)值有限，但將代謝物信息（9-HODE）與簡單的臨床指標(biāo)（陰道分泌物）相結(jié)合，可以構(gòu)建出具有潛在臨床應(yīng)用前景的預(yù)測模型。這為開發(fā)非侵入性、床旁使用的快速檢測工具指明了方向，有望在未來幫助臨床醫(yī)生更準(zhǔn)確地對出現(xiàn)早產(chǎn)癥狀的孕婦進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，避免不必要的干預(yù)。
當(dāng)然，本研究作為一項(xiàng)探索性研究，樣本量較小是其局限性。未來的研究需要在更大規(guī)模、多中心的隊(duì)列中驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)，并結(jié)合血漿代謝組學(xué)分析，以更全面地闡明系統(tǒng)性與腎臟局部代謝在sPTB中的作用。盡管如此，這項(xiàng)研究成功地揭示了母體尿液代謝組在揭示sPTB機(jī)制和輔助預(yù)測方面的潛力，為后續(xù)研究奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，最終目標(biāo)是改善早產(chǎn)兒的預(yù)后，減輕家庭和社會負(fù)擔(dān)。
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