ETV1通過自增強ERK1/2-RSK3信號環路驅動心房顫動發病機制：靶向治療新策略

《Scientific Reports》：ETV1 orchestrates a self-reinforcing ERK1/2-RSK3 signaling loop to drive atrial fibrillation pathogenesis: implications for targeted therapy

【字體： 大 中 小 】 時間：2025年12月05日 來源：Scientific Reports 3.9

　　

心房顫動（Atrial Fibrillation, AF）作為臨床最常見的心律失常，正隨著全球人口老齡化進程加速蔓延。這種以心房無序電活動和無效收縮為特征的心律失常，顯著增加卒中、心力衰竭和全因死亡風險。盡管抗心律失常藥物、導管消融等技術不斷進步，但AF治療效果仍不理想，復發率高且長期并發癥控制不佳。究其根源，在于AF發病機制的復雜性和異質性尚未完全闡明。

目前認為AF不僅是心律紊亂，更是涉及結構重構、電生理改變、炎癥反應等多因素的病理過程。其中，心房纖維化形成AF的結構基質，通過膠原沉積破壞心肌細胞連續性，促進傳導異質性和折返形成。同時，心肌細胞內鈣處理異常（如肌質網Ca²⁺泄漏）進一步加劇電不穩定性。然而，協調這些重構過程的上游轉錄調控機制尚不明確。

在這項發表于《Scientific Reports》的研究中，研究人員通過系統生物學方法聯合功能驗證，首次揭示了ETV1（ETS變異1）在AF發病中的核心作用。他們發現ETV1在AF患者心肌細胞中顯著過表達，且與ERK1/2（細胞外信號調節激酶）信號通路密切關聯。進一步實驗證實ERK1/2-RSK3（核糖體S6激酶3）-ETV1軸形成自增強信號環路，直接驅動AF特征性病理改變。

研究團隊采用整合分析策略，對AF相關轉錄組數據（GSE282504）和心肌病數據（GSE71613）進行差異表達基因篩選，結合轉錄因子和肌肉發育相關基因集，鎖定ETV1為AF中上調的關鍵轉錄因子。單細胞分析顯示ETV1在AF患者心肌細胞中表達顯著升高，且ETV1高表達樣本中心肌細胞-成纖維細胞間通訊增強，LAMININ和COLLAGEN信號通路激活。

關鍵技術方法包括：生物信息學分析（GEO數據庫轉錄組數據挖掘、單細胞測序分析）、臨床樣本驗證（8例AF患者與3例竇律患者左心耳組織）、細胞模型（HL-1心肌細胞基因敲減/過表達）、體內實驗（心肌細胞特異性ETV1敲除小鼠模型）、分子互作預測（GPS 6.0磷酸化位點預測、分子對接）以及電生理評估（食管起搏AF誘導模型）。

ETV1在AF患者中表達上調并與ERK信號通路相關

生物信息學分析發現ETV1是AF相關差異表達轉錄因子。GO富集顯示ETV1過表達顯著富集于ERK相關信號通路。磷酸化位點預測表明ETV1的S216位點可能是RSK3的作用靶點，分子對接驗證兩者結合穩定。

ETV1通過影響心肌細胞介導AF進展

單細胞轉錄組分析證實ETV1在AF患者心肌細胞中特異性高表達。細胞通訊分析顯示ETV1高表達增強心肌細胞-成纖維細胞間LAMININ和COLLAGEN信號傳導，促進纖維化微環境形成。

異常ETV1表達對心肌細胞影響的體外驗證

臨床樣本驗證AF患者心肌組織中ETV1、ERK1/2、RSK3表達及磷酸化水平均顯著上調。體外實驗表明ETV1過表達上調TGF-β、MMP-9表達，下調間隙連接蛋白GJA5、CX45，并加重興奮-收縮耦聯功能障礙（CaMKII激活、RyR2 S2814磷酸化增加、Cav1.2上調、Nav1.5和SERCA2下調）。

抑制ETV1表達改善心肌細胞纖維化和鈣穩態失調

ERK1/2激動劑處理模擬AF表型，可被ETV1敲減逆轉。ETV1過表達導致的心肌細胞活力下降、線粒體膜電位降低和超微結構損傷，均可被ERK1/2抑制劑改善。

抑制ETV1表達逆轉RSK3激活誘導的心肌細胞異常

RSK3激動劑處理同樣誘發AF相關表型，且可被ETV1抑制逆轉。證實RSK3-ETV1軸在AF發病中的關鍵作用。

ERK1/2-RSK3-ETV1分子軸影響AF進展的體內驗證

動物實驗顯示ERK1/2激活顯著延長AF持續時間，而ETV1敲除小鼠對此效應不敏感。組織學分析證實ERK1/2激活誘導心肌炎癥、纖維化和線粒體損傷，這些改變在ETV1缺失情況下顯著緩解。Western blot驗證ERK1/2激動劑處理上調纖維化標志物和Cav1.2，下調連接蛋白和SERCA2，ETV1敲除可逆轉這些變化。

研究結論表明，ETV1是AF發病的關鍵調控因子，ERK1/2-RSK3-ETV1形成正反饋環路，共同促進心房結構重構和電生理紊亂。該信號軸整合纖維化、炎癥和氧化應激等多重病理過程，為AF上游干預提供了新靶點。盡管存在臨床樣本量有限、AF模型簡化等局限性，但本研究首次系統闡明該信號環路在AF中的作用機制，為開發針對AF上游病理過程的靶向治療策略奠定理論基礎。