SIRT6通過調控色氨酸代謝平衡防止神經退行性病變相關的代謝失衡
《Nature Communications》：Histone deacetylase SIRT6 regulates tryptophan catabolism and prevents metabolite imbalance associated with neurodegeneration
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時間：2025年12月05日
來源：Nature Communications 15.7
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本研究揭示了組蛋白去乙酰化酶SIRT6在調控色氨酸代謝中的關鍵作用。研究人員發現SIRT6缺失會導致色氨酸代謝向犬尿氨酸途徑傾斜，產生神經毒性代謝物，同時減少血清素和褪黑素生成，從而破壞晝夜節律、影響睡眠質量并加速神經退行性變。重要的是，通過抑制TDO2可逆轉這一病理過程。該研究為理解神經退行性疾病的發病機制提供了新視角，并為相關治療策略開發提供了潛在靶點。
隨著全球人口老齡化加劇，神經退行性疾病的發病率持續攀升，成為嚴峻的公共衛生挑戰。在這些疾病的發展過程中，色氨酸代謝紊亂被認為是一個關鍵因素。色氨酸作為必需氨基酸，在體內可通過不同代謝途徑產生多種重要活性物質：一方面可轉化為血清素和褪黑素，調節情緒和睡眠；另一方面則通過犬尿氨酸途徑生成包括犬尿喹啉酸和喹啉酸在內的神經活性代謝物。研究表明，在衰老和神經退行性疾病患者中，色氨酸代謝平衡被打破，犬尿氨酸途徑過度激活，導致神經毒性代謝物積累，同時血清素和褪黑素水平下降。然而，導致這一代謝失衡的根本原因至今未明。
近日發表在《Nature Communications》上的研究揭開了這一謎題的關鍵一環。由Shai Kaluski-Kopatch和Debra Toiber領導的研究團隊發現，組蛋白去乙酰化酶SIRT6在維持色氨酸代謝平衡中扮演著核心角色。SIRT6是sirtuin家族成員，作為一種NAD+依賴性去乙酰化酶，在DNA修復、代謝調節和衰老過程中發揮重要作用。此前研究已發現SIRT6在老年人和阿爾茨海默病患者大腦中表達顯著降低，但其在色氨酸代謝中的具體功能尚不清楚。
為了探究SIRT6在色氨酸代謝中的作用，研究團隊運用了多種技術方法，包括細胞培養模型（小鼠胚胎干細胞、人神經母細胞瘤SH-SY5Y細胞、人宮頸癌HeLa細胞等）、基因敲除小鼠模型（大腦特異性SIRT6敲除小鼠）以及新建立的SIRT6敲除黑腹果蠅模型。研究人員通過代謝組學分析檢測色氨酸及其代謝物水平，采用RNA測序和染色質免疫沉淀技術分析基因表達調控機制，并利用行為學實驗評估神經功能變化。特別值得一提的是，研究還測試了TDO2（色氨酸2，3-雙加氧酶）抑制劑對神經退行性表型的干預效果。
研究人員首先通過代謝組學分析發現，在SIRT6敲除的小鼠胚胎干細胞中，色氨酸及其犬尿氨酸途徑代謝物（如犬尿喹啉酸和喹啉酸）水平顯著升高。這一現象在多種人源細胞系中得到驗證。值得注意的是，盡管喹啉酸是NAD+的前體物質，但SIRT6敲除細胞中的NAD+水平卻反而降低，這與衰老過程中的現象類似。
通過轉錄組學分析，研究團隊發現SIRT6缺失導致色氨酸代謝關鍵酶基因表達發生顯著改變。在大腦特異性SIRT6敲除小鼠中，犬尿氨酸途徑的限速酶TDO2和IDO1/IDO2表達上調，而KMO表達下降。同時，褪黑素合成途徑的限速酶AANAT和ASMT表達降低。染色質免疫沉淀實驗證實SIRT6直接結合于TDO2、IDO1和AANAT等基因的啟動子區域，表明SIRT6通過表觀遺傳機制直接調控這些關鍵酶的表達。
血清素和褪黑素生成受損在brS6KO小鼠中得到證實
研究人員發現SIRT6敲除小鼠血清中血清素水平降低。更引人注目的是，褪黑素的晝夜振蕩節律在突變小鼠中嚴重紊亂：野生型小鼠顯示正常的褪黑素波動，夜間水平升高；而brS6KO小鼠的褪黑素波動幅度顯著減小，且在黑暗期沒有正常升高。基因表達分析顯示，AANAT基因的表達節律與褪黑素水平變化一致，在brS6KO小鼠中發生異常。
研究表明SIRT6缺失導致大腦生物鐘相關基因表達紊亂。Per1和Per2 mRNA水平在brS6KO小鼠大腦中持續較高，而核心生物鐘激活因子BMAL1和CLOCK在染色質中的富集減少。此外，色氨酸代謝相關基因（如Ido2、Tdo2和Ddc）的晝夜表達節律在突變小鼠中受損，表明SIRT6通過調控基因表達和代謝物生產雙重機制影響大腦生物鐘。
腦SIRT6敲除小鼠(brS6KO)晝夜節律行為異常
行為學監測顯示，brS6KO小鼠在休息期（光照期）自發活動增加，睡眠片段更短，表明睡眠質量下降。在持續黑暗應激實驗中，brS6KO小鼠的活動節律偏移更為明顯，對晝夜節律紊亂的抵抗能力減弱。這些發現與衰老和神經退行性疾病中常見的睡眠障礙特征一致。
為驗證研究發現的普適性，團隊建立了SIRT6敲除果蠅模型。該模型表現出類似神經退行的特征：攀爬能力受損、腦部空泡形成增加、DNA損傷標志物升高。代謝分析顯示，色氨酸代謝變化與小鼠模型一致：色氨酸、犬尿喹啉酸和犬尿氨酸水平升高，而褪黑素水平降低。
研究人員測試了TDO2抑制劑對SIRT6缺失引起的神經退行性表型的干預效果。發現TDO2抑制劑處理可顯著改善SIRT6敲除果蠅的攀爬能力，并減少腦部空泡的平均大小。然而，褪黑素補充治療未能改善行為缺陷，表明代謝失衡而非單純的褪黑素缺乏是表型的主要原因。
TDO2抑制劑逆轉SIRT6敲除果蠅神經退行相關轉錄組變化
單頭RNA測序分析顯示，TDO2抑制劑處理可逆轉SIRT6敲除果蠅中與神經退行性疾病相關的通路富集，如蛋白質折疊、氧化應激等。同時，視覺系統相關通路基因表達上調，提示神經元健康狀態改善。Western blot分析進一步證實，TDO2抑制劑處理減少了SIRT6敲除果蠅頭部泛素化蛋白積累，但未能逆轉凋亡標志物DRONC/DrICE的異常切割。
跨物種比較分析發現，SIRT6敲除果蠅的差異表達基因在人類神經退行性疾病（如帕金森病、肌萎縮側索硬化等）相關通路中顯著富集。值得注意的是，TDO2抑制劑處理大幅降低了這些疾病相關通路的富集程度，同時引發了與翻譯、核糖體活性和氨基酸代謝相關的新通路變化。
本研究系統闡明了SIRT6在調控色氨酸代謝平衡中的核心作用。SIRT6通過直接調控關鍵代謝酶基因表達，維持色氨酸在犬尿氨酸途徑與血清素-褪黑素途徑間的平衡。SIRT6缺失導致代謝失衡，犬尿氨酸途徑過度激活，神經毒性代謝物積累，同時血清素和褪黑素生成減少，進而引起晝夜節律紊亂、睡眠質量下降，最終加速神經退行性進程。
重要的是，研究證明通過藥理抑制TDO2可部分逆轉SIRT6缺失引起的神經退行性表型，這為神經退行性疾病的治療提供了新策略。該研究不僅揭示了SIRT6在神經保護中的新功能，也為理解衰老及相關神經退行性疾病的發病機制提供了重要視角，為相關治療策略開發奠定了理論基礎。
研究的局限性在于基因敲除模型不能完全模擬衰老過程中的漸進性衰變，且細胞通路的高度互聯性使得全面解析SIRT6缺失的生理效應變得復雜。未來需要在更多實驗模型中驗證這些發現，并進一步探索TDO2抑制劑的潛在治療價值。
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