周細胞通過構建腫瘤抑制微環境抑制膠質母細胞瘤的進展
《Nature Communications》：Pericytes orchestrate a tumor-restraining microenvironment in glioblastoma
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時間：2025年12月05日
來源：Nature Communications 15.7
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本研究針對膠質母細胞瘤（GBM）進展迅速、易復發的臨床難題，揭示了腫瘤實質內最活躍的旁分泌信號樞紐——周細胞的關鍵調控作用。研究人員通過基因工程手段清除周細胞，發現會加速腫瘤進展并縮短生存期。機制研究表明，周細胞缺失通過重塑血管內皮、招募免疫抑制型腫瘤相關巨噬細胞，并激活HGF/MET信號通路，最終驅動GBM細胞向間質亞型轉化。該研究發表于《Nature Communications》，首次闡明周細胞是維持GBM抑制性微環境的核心調控者，為GBM治療策略提供了新靶點。
膠質母細胞瘤（Glioblastoma, GBM）是成人中最常見且最具侵襲性的原發性腦腫瘤，其臨床進程迅猛，生長模式呈浸潤性，且治療后復發率極高。這種惡性腫瘤的一個決定性特征，是存在空間和功能上截然不同的細胞生態位（niche）。在這些生態位中，惡性細胞與構成腫瘤微環境（Tumor Microenvironment, TME）的各種細胞類型進行著復雜的旁分泌對話。盡管當前的治療手段不斷進步，但GBM患者的預后依然極差，中位生存期有限。這促使科學家們將目光投向腫瘤微環境，試圖理解其中非惡性細胞如何影響腫瘤的發生與發展。目前研究面臨的核心問題是：在GBM復雜的細胞網絡中，究竟是哪種細胞扮演著最關鍵的調控角色？它們又是通過何種機制來抑制或促進腫瘤的？解答這些問題，對于開發新的治療策略至關重要。
為了回答上述問題，研究團隊開展了一項深入的研究，并最終發現，周細胞（pericytes）——這些通常與血管壁緊密相關的細胞，實際上是GBM腫瘤實質內部最活躍的旁分泌信號樞紐。令人驚訝的是，通過基因工程技術特異性清除周細胞，非但沒有抑制腫瘤，反而導致了腫瘤進展的加速和模型動物生存期的顯著縮短。這一反直覺的結果表明，周細胞在GBM中扮演著一個此前未被充分認識的腫瘤抑制性角色。進一步的機制探索揭示，周細胞的缺失會重塑血管內皮的結構與功能，并深刻改變腫瘤內的免疫細胞景觀，具體表現為招募了大量聚集在血管周圍、具有免疫抑制表型的腫瘤相關巨噬細胞（Tumor-Associated Macrophages, TAMs）。這些被招募的巨噬細胞會高表達肝細胞生長因子（Hepatocyte Growth Factor, HGF），而HGF則會激活GBM細胞表面的受體酪氨酸激酶MET。特別值得注意的是，這種激活效應在那些呈現顯著間質亞型（mesenchymal subtype）的GBM細胞中尤為突出，而該亞型的關鍵表型調控因子是Fosl1。研究人員通過原位植入表達MET的GBM細胞進行驗證，結果確鑿地證實了這些細胞具有更強的腫瘤起始和侵襲能力。因此，這項研究得出結論：周細胞通過構建一個腫瘤抑制性微環境，是GBM發展過程中的關鍵調節器，維持周細胞的功能完整性對于治療具有重要意義。該研究成果發表于《自然-通訊》（Nature Communications）雜志。
本研究主要運用了幾項關鍵技術方法：利用基因工程手段在體內特異性清除周細胞以評估其功能；通過免疫組織化學和流式細胞術系統分析腫瘤微環境中血管內皮和免疫細胞景觀的變化；采用細胞因子陣列和分子生物學技術鑒定關鍵的信號分子；并利用患者來源的異種移植模型進行功能驗證。
研究人員通過系統分析GBM腫瘤微環境中的細胞間通訊網絡，發現周細胞是腫瘤實質區域內最為活躍的旁分泌信號中心。這意味著周細胞通過釋放多種信號分子，與周圍的其他細胞類型進行廣泛交流，從而可能對整體腫瘤生物學行為產生主導性影響。
為了驗證周細胞的功能，研究團隊通過遺傳學方法特異性清除體內的周細胞。與預期可能抑制腫瘤的結果相反，周細胞的缺失反而導致了GBM腫瘤的更快進展和模型動物生存期的顯著縮短。這一關鍵實驗直接證明了周細胞在GBM中發揮著腫瘤抑制性作用。
機制研究表明，周細胞的耗竭對腫瘤微環境產生了深遠影響。它導致了血管內皮的異常重塑，并顯著改變了腫瘤內的免疫細胞組成。其中最突出的變化是，血管周圍區域招募了大量的腫瘤相關巨噬細胞。
深入的表型分析顯示，在周細胞缺失的腫瘤中，被招募來的腫瘤相關巨噬細胞并非具有抗腫瘤活性，而是極化為免疫抑制表型。這種類型的巨噬細胞會分泌免疫抑制因子，幫助腫瘤細胞逃避免疫系統的攻擊。
研究人員進一步闡明了分子機制。他們發現，這些免疫抑制型巨噬細胞高表達HGF。HGF與GBM細胞表面的MET受體結合后，激活了下游的信號通路，從而強力驅動了腫瘤細胞的侵襲性生長。
HGF/MET通路的激活效應在特定的GBM細胞亞群中尤為顯著。那些已經表現出明顯間質亞型特征、并由關鍵調控因子Fosl1驅動的GBM細胞，對MET激活的反應特別敏感。這種激活進一步強化了它們的干細胞樣特性和侵襲能力。
為了直接證實上述發現，研究將表達MET的GBM細胞原位植入模型動物腦內。實驗結果明確顯示，這些細胞確實具備更強的成瘤能力和侵襲性，從功能上驗證了HGF/MET軸在驅動GBM惡性進展中的核心作用。
綜上所述，本研究揭示了一個全新的腫瘤抑制機制：周細胞通過維持血管內皮穩態和抑制有害的免疫細胞招募，在GBM中構建了一個限制腫瘤發展的微環境。當周細胞功能受損或缺失時，會導致血管異常、免疫抑制性巨噬細胞聚集、HGF/MET信號通路異常激活，最終促使GBM細胞（尤其是間質亞型細胞）獲得更強的侵襲和增殖能力。這項研究不僅首次明確了周細胞在GBM中的關鍵保護性角色，挑戰了以往對其功能的某些認知，更重要的是，它指出了在治療GBM時，保護周細胞功能可能比單純攻擊它們更為有益。研究結果強調了腫瘤微環境中不同細胞組分間相互作用的復雜性，為未來開發針對GBM微環境的新型治療策略提供了重要的理論依據和新的方向。
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