血小板通過激活血管周圍肥大細胞觸發膿毒癥向膿毒性休克轉化的機制研究
《Nature Communications》：Platelet-mediated activation of perivascular mast cells triggers progression of sepsis to septic shock in mice
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時間：2025年12月05日
來源：Nature Communications 15.7
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本研究揭示了膿毒癥向致命性膿毒性休克發展的關鍵機制：血小板活化后釋放血小板活化因子（PAF），激活血管周圍肥大細胞（MC），引發全身性低血壓、血管滲漏和微循環障礙。通過抑制血小板活化（如使用替卡格雷）或靶向肥大細胞及其顆粒成分糜蛋白酶（chymase），可有效阻斷休克進展并降低死亡率，為膿毒癥防治提供了新靶點。
膿毒癥（Sepsis）是一種危及生命的醫療急癥，其死亡率高且長期并發癥多。當膿毒癥進展為膿毒性休克（Septic Shock）時，患者的生存率會急劇下降。盡管臨床治療主要通過血管加壓藥和液體復蘇來糾正全身性血管擴張，但微循環血流異常和內皮屏障功能破壞等病理變化在休克發生中的作用機制尚不明確。此外，血小板減少癥（Thrombocytopenia）是膿毒癥患者預后不良的經典標志，但其在疾病進展中的主動作用仍存在爭議。
為此，研究人員在《Nature Communications》上發表了題為“Platelet-mediated activation of perivascular mast cells triggers progression of sepsis to septic shock in mice”的研究。該研究通過小鼠模型和臨床樣本分析，揭示了血小板活化在膿毒癥向休克轉化中的核心作用：活化的血小板在微血管內皮沉積，通過釋放血小板活化因子（PAF）激活血管周圍肥大細胞（Mast Cells, MC），進而誘發全身性低血壓、血管滲漏和微循環灌注異常，最終導致休克和死亡。抑制血小板活化、清除肥大細胞或阻斷其關鍵顆粒成分糜蛋白酶（chymase），均可有效阻止休克進展并提高生存率。
本研究的關鍵技術方法包括：利用高劑量致病性大腸桿菌J96靜脈注射或盲腸結扎穿孔（CLP）構建小鼠膿毒癥模型；通過流式細胞術分析血小板活化標志物CD62P和細胞計數；采用全組織免疫熒光染色觀察微血管血小板聚集和肥大細胞脫顆粒；使用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測血漿糜蛋白酶、血管生成素（Angiopoietin）等生物標志物；通過六邊形鏡光學分辨率光聲顯微鏡（HM-OR-PAM）動態監測微循環血流和組織氧合；利用 Evans Blue 滲出實驗評估血管通透性；并通過藥理學抑制劑（如替卡格雷、WEB-2086、TY-51469）和基因敲除小鼠（如 PLA2-/-、PAFR-/-、KitW-sh/W-sh、Mcpt4-/-）驗證靶點功能。
Septic shock is linked to platelet microvascular deposition and drop in circulating platelet count
研究首先發現，高劑量大腸桿菌J96（4×108CFU/mL）可誘導小鼠迅速出現休克（低體溫和低血壓），并伴隨循環血小板數量顯著減少和微血管血小板聚集。而低劑量感染（1×107CFU/mL）僅引起輕微癥狀，提示休克發生與病原負荷閾值相關。
Platelet activation is a prerequisite for development of shock in sepsis
通過替卡格雷（Ticagrelor）抑制血小板活化或抗體清除血小板，可完全阻止高劑量感染引發的低體溫和血細胞比容升高（反映血管滲漏），而中性粒細胞清除無此效果，表明血小板活化是休克發展的獨立關鍵因素。
Platelets trigger MC degranulation in septic shock through release of Platelet-Activating Factor (PAF)
高劑量感染后10分鐘，血管周圍肥大細胞出現脫顆粒，且血漿糜蛋白酶水平顯著升高。該過程依賴于血小板活化：替卡格雷預處理或使用PAF受體（PAFR）缺陷鼠、磷脂酶A2（PLA2）缺陷鼠均能阻斷糜蛋白酶釋放。體外實驗進一步證實，活化血小板的上清液或純化PAF可直接誘導肥大細胞脫顆粒。
MC activation is associated with progression from sepsis into shock in both mice and humans
在膿毒癥患者血漿中，糜蛋白酶水平在休克期顯著高于非休克期，且與血管功能障礙標志物血管生成素1（Ang1）下降、血管生成素2（Ang2）升高相關，支持MC激活與休克進展的臨床相關性。
MC activation drives distinct vascular abnormalities associated with septic shock
肥大細胞缺陷（KitW-sh/W-sh）或耗竭（Mcpt5-Cre; R-DTA）小鼠在高劑量感染后未出現低血壓、低體溫或血管滲漏。光聲顯微鏡顯示，MC缺失可保護微循環灌注和組織氧合，表明MC通過引發宏觀/微觀血管功能紊亂介導休克。
Platelet activation and specific MC degranulation products can be targeted to improve mortality in septic shock
靶向血小板（替卡格雷）、肥大細胞（酮替芬）或其顆粒蛋白酶（糜酶抑制劑TY-51469）均能顯著降低休克死亡率。重組糜蛋白酶局部注射可誘發血管滲漏，而糜蛋白酶缺陷（Mcpt4-/-）小鼠休克癥狀減輕，證實糜蛋白酶是介導血管病理的關鍵效應分子。
本研究系統闡明了膿毒癥向休克轉化的細胞機制：當病原負荷超過閾值時，血小板被激活并在微血管沉積，通過PAF激活血管周圍肥大細胞，后者釋放糜蛋白酶等介質，協同引發血管張力喪失、內皮屏障破壞和微循環衰竭，最終導致休克。該發現不僅解釋了臨床中血小板減少與預后不良的關聯，還為早期干預提供了新策略（如靶向PAF-糜蛋白酶軸）。此外，血漿糜蛋白酶水平有望成為休克風險預警指標。未來研究需進一步解析肥大細胞亞型在血管異質性反應中的作用，以及MC-神經環路在休克中的潛在角色。
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