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基于腦脊液蛋白質(zhì)組學(xué)的多發(fā)性硬化癥疾病生物學(xué)演變規(guī)律研究

《Nature Communications》：Longitudinal proteomic profiling of cerebrospinal fluid in untreated multiple sclerosis defines evolving disease biology

【字體：大中小】 時間：2025年12月05日 來源：Nature Communications 15.7

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　　本研究通過縱向蛋白質(zhì)組學(xué)分析，揭示了未經(jīng)治療的多發(fā)性硬化癥（MS）患者腦脊液（CSF）中3,714個蛋白質(zhì)與疾病進(jìn)展的關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)抗病毒免疫應(yīng)答、上皮屏障破壞、基質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的組織重塑等關(guān)鍵生物學(xué)過程，并首次系統(tǒng)揭示了性別差異對疾病機(jī)制的影響。該研究為理解MS發(fā)病機(jī)制提供了全新框架，對開發(fā)靶向治療具有重要意義。

多發(fā)性硬化癥（Multiple Sclerosis, MS）作為一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病，其疾病機(jī)制隨著病程演變而日益復(fù)雜。盡管現(xiàn)有疾病修飾治療（Disease-Modifying Therapies, DMTs）能有效抑制新病灶形成，但對殘疾進(jìn)展的抑制效果隨患者年齡增長而顯著減弱。這種治療困境凸顯了我們對MS自然史中生物學(xué)機(jī)制演變的理解不足。傳統(tǒng)病理學(xué)研究雖能識別多種致病過程，但無法揭示這些機(jī)制如何隨時間動態(tài)交互。腦脊液（Cerebrospinal Fluid, CSF）蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)為在體研究MS疾病生物學(xué)提供了獨(dú)特窗口。

美國國立衛(wèi)生研究院Bibiana Bielekova團(tuán)隊(duì)在《Nature Communications》發(fā)表的最新研究中，對438名受試者的1,040份CSF樣本進(jìn)行了4,789種蛋白質(zhì)的縱向檢測。通過扣除正常衰老和性別因素的影響，研究團(tuán)隊(duì)成功分離出與MS疾病進(jìn)程特異性相關(guān)的分子特征，構(gòu)建了迄今為止最全面的MS蛋白質(zhì)組學(xué)圖譜。

研究采用前瞻性隊(duì)列設(shè)計，樣本收集時間跨度達(dá)25.6年。主要技術(shù)方法包括：1）SomaScan高通量蛋白質(zhì)組學(xué)平臺檢測4,789種CSF蛋白質(zhì)；2）彈性網(wǎng)絡(luò)（Elastic Net）機(jī)器學(xué)習(xí)模型預(yù)測對比增強(qiáng)病灶（Contrast-Enhancing Lesions, CELs）數(shù)量；3）單細(xì)胞RNA測序（scRNA-seq）數(shù)據(jù)重新分析驗(yàn)證蛋白質(zhì)細(xì)胞來源；4）Ingenuity Pathway Analysis（IPA）通路富集分析；5）傾向評分匹配（Propensity Score Matching）區(qū)分不同殘疾模式的生物學(xué)特征。研究隊(duì)列包含394名MS患者（涵蓋所有亞型）和44名健康對照，大多數(shù)CSF樣本在未治療階段采集。

研究結(jié)果

MS與健康對照的蛋白質(zhì)組學(xué)差異提示顱內(nèi)抗病毒免疫激活

研究發(fā)現(xiàn)1,668種蛋白質(zhì)水平在MS患者與健康對照間存在顯著差異。漿母細(xì)胞/漿細(xì)胞（Plasmablasts/Plasma Cells, PB/PC）特異性蛋白質(zhì)增加90%，單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞蛋白質(zhì)分別增加56%和52%，而少突膠質(zhì)細(xì)胞蛋白質(zhì)減少73%。通路分析顯示I型、II型和III型干擾素通路全面激活，病毒傳感器分子（MAVS、PARP9、DOCK8）上調(diào)，提示MS患者顱內(nèi)存在持續(xù)的抗病毒免疫應(yīng)答，可能與愛潑斯坦-巴爾病毒（Epstein-Barr Virus, EBV）感染相關(guān)。

對比增強(qiáng)病灶形成與血腦屏障損傷及性別差異密切相關(guān)

在258個與CEL數(shù)量顯著相關(guān)的蛋白質(zhì)中，37%呈正相關(guān)。男性患者顯示更多與B細(xì)胞、T細(xì)胞和髓系細(xì)胞激活相關(guān)的蛋白質(zhì)上調(diào)，而女性患者則表現(xiàn)為SPP1（骨橋蛋白）和CSF1R等髓系標(biāo)記物的增加。研究還發(fā)現(xiàn)，男性患者的病灶往往伴隨更嚴(yán)重的軸索損傷，與白細(xì)胞外滲和細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular Matrix, ECM）降解過程增強(qiáng)相關(guān)。

白質(zhì)損傷累積與神經(jīng)突觸丟失相關(guān)

818個蛋白質(zhì)與T2病灶負(fù)荷（T2 Lesion Load, T2LL）相關(guān)，其中少突膠質(zhì)細(xì)胞、興奮性神經(jīng)元（Excitatory Neurons）和星形膠質(zhì)細(xì)胞來源的蛋白質(zhì)普遍下調(diào)。特別值得注意的是，與GABA能突觸相關(guān)的抑制性神經(jīng)元（Inhibitory Neurons）蛋白質(zhì)減少與抑郁表型和體重指數(shù)（Body Mass Index, BMI）相關(guān)，提示了肥胖、抑郁與MS之間的潛在生物學(xué)聯(lián)系。

認(rèn)知?dú)埣舶l(fā)展與基質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)密切相關(guān)

腦損傷（Brain Damage, BD）綜合指標(biāo)與819個蛋白質(zhì)相關(guān)，其中30%與T2LL共享。與病灶相關(guān)過程不同，認(rèn)知?dú)埣驳姆e累與成纖維細(xì)胞蛋白質(zhì)增加顯著相關(guān)（p=0.000579）。基質(zhì)細(xì)胞（包括血管內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞）通過形成三級淋巴濾泡（Tertiary Lymphoid Follicles, TLFs）和介導(dǎo)組織重塑，在殘疾進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

殘疾進(jìn)展的預(yù)測和反映生物標(biāo)志物

縱向分析發(fā)現(xiàn)，基線時反映顱內(nèi)炎癥和免疫-基質(zhì)細(xì)胞相互作用的生物標(biāo)志物可預(yù)測未來殘疾進(jìn)展速度。快速進(jìn)展者顯示6種蛋白質(zhì)和10條通路顯著上調(diào)，其中77%存在性別偏倚，男性患者普遍顯示更強(qiáng)的致病性激活。年度生物標(biāo)志物變化分析進(jìn)一步確認(rèn)，纖維化過程與快速進(jìn)展正相關(guān)，而促進(jìn)髓鞘再生的視黃酸受體（Retinoic Acid Receptor, RAR）和法尼醇X受體/視黃醇X受體（Farnesoid X Receptor/Retinoid X Receptor, FXR/RXR）通路則顯示保護(hù)作用。

討論與意義

本研究通過大規(guī)模CSF蛋白質(zhì)組學(xué)分析，首次系統(tǒng)描繪了MS自然史中的分子演變軌跡。主要發(fā)現(xiàn)包括：1）抗病毒免疫應(yīng)答貫穿MS全程，提示EBV可能不僅參與疾病發(fā)生，也推動疾病進(jìn)展；2）性別因素顯著調(diào)節(jié)致病和修復(fù)過程，男性表現(xiàn)為更強(qiáng)的炎癥反應(yīng)和組織損傷，女性則激活神經(jīng)發(fā)育程序可能促進(jìn)修復(fù)；3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)基質(zhì)細(xì)胞在疾病演變中發(fā)揮核心作用，其從早期病灶形成中的保護(hù)性反應(yīng)向晚期纖維化轉(zhuǎn)變，可能是殘疾進(jìn)展的關(guān)鍵機(jī)制。

研究建立的蛋白質(zhì)組學(xué)資源為未來機(jī)制研究和新藥開發(fā)提供了寶貴平臺。盡管缺乏外部驗(yàn)證隊(duì)列和主要關(guān)注自然史而非治療效應(yīng)是本研究的主要局限，但其對理解MS生物學(xué)機(jī)制的貢獻(xiàn)仍具有重要意義。這些發(fā)現(xiàn)不僅深化了我們對MS發(fā)病機(jī)制的理解，也為開發(fā)針對不同疾病階段和性別特異性的治療策略提供了新方向。

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