Glasdegib聯合替莫唑胺和放療治療新診斷膠質母細胞瘤的Ib/II期GEINO 1602試驗：靶向Hedgehog通路的安全性及初步療效評估
《Nature Communications》：Glasdegib in combination with temozolomide and radiotherapy in adult patients with newly diagnosed glioblastoma: the phase Ib/II GEINO 1602 trial
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時間：2025年12月05日
來源：Nature Communications 15.7
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本研究針對膠質母細胞瘤(GB)標準療法療效瓶頸，首次評估Hedgehog(Hh)通路抑制劑Glasdegib聯合STUPP方案（替莫唑胺TMZ+放療RT）的臨床價值。研究發現75mg/d為推薦二期劑量，15個月總生存率52.1%（95%CI:41.7-65.2），雖未達主要終點閾值（60%），但2年生存率29.2%提示部分患者獲益。該聯合方案安全性可控，為Hh通路靶向治療提供新方向。
膠質母細胞瘤（Glioblastoma, GB）作為最常見的惡性原發性腦腫瘤，長期以來困擾著醫學界。當前的標準治療方案是最大程度安全手術切除后，結合放療（Radiotherapy, RT）以及同步和輔助替莫唑胺（Temozolomide, TMZ）化療，即所謂的Stupp方案。盡管這一方案相比單純放療能延長患者生存期，但其中位總生存期（Overall Survival, OS）仍然僅有大約15個月，預后極差。過去十年間，諸多試圖在Stupp方案基礎上進行改進的新策略，例如抗血管生成藥物和免疫療法，在膠質母細胞瘤患者中的療效均十分有限，未能顯著改善生存。因此，探索新的治療靶點和策略迫在眉睫。
在這種背景下，Hedgehog（Hh）信號通路進入了研究人員的視野。這條通路在胚胎發育中至關重要，但其異常激活也與多種腫瘤的發生發展有關。在膠質母細胞瘤中，Hh通路被證實與腫瘤的耐藥性密切相關，尤其是在維持膠質瘤干細胞（Glioma Stem Cells, GSCs）的存活中扮演關鍵角色。這些干細胞被認為是腫瘤復發和治療抵抗的“元兇”。臨床前研究表明，抑制Hh通路可能逆轉膠質母細胞瘤對替莫唑胺的耐藥性。然而，盡管有堅實的理論基礎，在膠質母細胞瘤患者中靶向Hh通路的臨床研究此前尚屬空白。
為了解決這一問題，由Maria Angeles Vaz-Salgado博士領導的研究團隊在《Nature Communications》上發表了題為“Glasdegib in combination with temozolomide and radiotherapy in adult patients with newly diagnosed glioblastoma: the phase Ib/II GEINO 1602 trial”的研究論文。該研究旨在評估一種名為Glasdegib的強效SMO（Smoothened）抑制劑（Hh通路的關鍵組分）與標準Stupp方案（TMZ+RT）聯合用于新診斷膠質母細胞瘤患者的安全性、推薦劑量和初步療效。Glasdegib已在其他癌癥（如急性髓系白血病）中顯示出療效和可耐受性，但其在膠質母細胞瘤中的應用是首次探索。
這項名為GEINO 1602的試驗是一項由西班牙神經腫瘤研究組（GEINO）發起的學術性、單臂、開放標簽、多中心研究。研究分為兩個階段：Ib期劑量遞增階段，采用3+3設計來確定Glasdegib與標準放化療聯合使用的推薦II期劑量（Recommended Phase 2 Dose, RP2D）；II期擴展階段，在RP2D劑量下納入更多患者以評估初步療效。主要終點對于Ib期是RP2D，對于II期是治療開始后15個月的總生存率（15-month OS rate），預設的無效閾值為60%，即若低于此值則認為研究未達到預期效果。研究共篩查了94名患者，最終79名患者入組�；颊呓邮軜藴史暖煟ǹ倓┝�58-60 Gy）聯合同步TMZ（75 mg/m2/天），隨后是最多6個周期的輔助TMZ（150-200 mg/m2/天，每28天周期用藥5天）。Glasdegib從同步放化療階段開始持續給藥，直至疾病進展或最長2年。研究評估了安全性、療效（OS，無進展生存期PFS，客觀緩解率ORR）、患者認知狀態（使用Barthel指數和簡易精神狀態檢查MMS）、皮質類固醇使用情況以及Glasdegib的藥代動力學（PK）特征。腫瘤評估采用神經腫瘤反應評估（RANO）標準。生物標志物分析包括O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶（MGMT）啟動子甲基化狀態和異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變狀態。
本研究為Ib/II期臨床試驗。Ib期采用3+3劑量遞增設計確定Glasdegib聯合標準替莫唑胺化療和放療的推薦II期劑量（RP2D）。II期為主要療效評估階段，為單臂研究，主要終點為15個月總生存率。研究納入新診斷的膠質母細胞瘤成人患者（n=79），給予Glasdegib聯合STUPP方案（放療+同步/輔助替莫唑胺）治療。通過不良事件（CTCAE v4.03）評估安全性，通過影像學（RANO標準）和生存分析評估療效，并進行了藥代動力學和生物標志物（MGMT， IDH）探索性分析。
研究最初在Ib期給予4名患者100 mg/天的Glasdegib，其中2名（50%）出現了劑量限制性毒性（Dose-Limiting Toxicity, DLT），因此將劑量降至75 mg/天。在后續接受75 mg/天劑量的6名患者中，僅有1名（16.7%）出現DLT（4級中性粒細胞減少和血小板減少），因此確定75 mg/天為II期研究的推薦劑量（RP2D）。最終，74名患者接受了75 mg/天的Glasdegib治療�；颊叩闹形荒挲g為55歲（范圍28-78），54%為男性。大部分患者（48.6%）接受了完全切除，僅8.1%僅行活檢。43.2%的患者存在MGMT啟動子甲基化。
中位隨訪14.9個月時，主要終點15個月OS率為52.1%（95% CI: 41.7-65.2），未達到預設的60%的成功閾值。中位OS為15.3個月（95% CI: 14-19.9）。24個月OS率為29.2%（95% CI:20.2-42），意味著近三分之一的患者生存期超過2年。截至數據截止（2024年2月），仍有16名（21.6%）患者存活，其中5名患者OS超過36個月。死亡的主要原因是疾病進展（72%）。
預設的亞組分析顯示，MGMT啟動子甲基化是顯著的預后因素。MGMT甲基化患者的中位OS為22.9個月（95%CI: 16-未達到），15個月OS率為70%；而MGMT非甲基化患者的中位OS為14.1個月（95% CI: 12-16），15個月OS率為38.5%（風險比HR: 0.43, p=0.004）。手術切除范圍也與生存相關，接受部分或完全切除的患者預后優于僅行活檢的患者（HR: 0.22, p=0.001）。
中位無進展生存期（PFS）為7.1個月（95% CI: 6.2-8.6）。15個月和24個月PFS率分別為15.1%和10.6%。三名患者對治療產生客觀反應（1例完全緩解，2例部分緩解）。
在患者報告結局方面，多數患者皮質類固醇用量保持穩定或減少。基線時使用皮質類固醇的19名患者中，14名（73.6%）在研究期間減少了用量。認知功能在治療期間有所改善，維持期開始的Barthel指數較基線有統計學意義的顯著提高（平均分98.12 vs. 94.92; p=0.03）。
總體而言，29.7%的患者經歷了≥3級的不良事件。最常見的≥3級血液學毒性是血小板減少（9.5%）和中性粒細胞減少（8.1%）。最常見的非血液學毒性（任何級別）是惡心/嘔吐（37%）、味覺障礙（22%）、脫發（18.9%）和肌肉痙攣（14.9%）。在Glasdegib單藥維持期，唯一的≥3級毒性是脫發（4.1%）。97.3%的患者完成了同步放化療階段，51.6%的患者完成了6個周期的輔助TMZ化療。37.8%的患者開始了Glasdegib單藥維持治療。治療中斷的主要原因是疾病進展（64.9%）。Glasdegib治療的中位持續時間為6.9個月。
藥代動力學分析顯示，Glasdegib代謝較快，在聯合用藥條件下，平均達峰時間（tmax）約為2小時，平均血藥峰濃度（Cmax）為960 ng/mL，24小時內的平均藥時曲線下面積（AUC）為16400 AU。
GEINO 1602研究是首個評估Hh通路抑制劑在新診斷膠質母細胞瘤患者中應用的臨床研究。結果表明，Glasdegib（75 mg/天）聯合標準Stupp方案安全性可控，毒性譜與既往報道相似，且能維持生活質量和認知功能。然而，聯合治療未能顯著提高療效，其15個月OS率（52.1%）雖高于歷史對照的45%，但未達到研究預設的60%的主要終點。中位OS（15.3個月）與基準研究結果相當，但約有30%的患者生存超過2年，提示可能存在一個能從該聯合治療中獲益的亞組。
討論部分分析了療效未達預期的可能原因。首先，Hh通路與PI3K/AKT、RAS/RAF/MEK、WNT等多個信號通路存在復雜的交叉對話（crosstalk），僅靶向上游的SMO可能不足以完全抑制通路活性，下游的異常激活可能逃逸抑制。其次，Glasdegib的血腦屏障穿透能力可能有限，盡管臨床前模型顯示其能進入腦組織，但腫瘤局部的藥物濃度可能不足以有效抑制Hh信號。此外，研究中觀察到Glasdegib與TMZ聯合使用時，其藥物暴露量高于單用100 mg劑量時的報道，提示兩藥間可能存在代謝相互作用，這或許也是Ib期需要將劑量從100 mg降至75 mg的原因之一，較低的有效劑量可能也限制了療效。
研究者強調，缺乏平行對照組是本研究的一個主要局限。未來的方向在于通過生物標志物研究（如對腫瘤組織進行SHH、SMO、GLI1等分子標記物分析）來識別可能對Hh通路抑制敏感的患者亞群，或者探索聯合靶向多個相互作用通路的策略（如雙靶點抑制或多激酶抑制劑）。
總之，盡管Glasdegib聯合標準方案未能顯著改善新診斷膠質母細胞瘤患者的總體生存，但該研究為靶向Hh通路在這一難治性疾病中的探索邁出了重要的第一步，揭示了其挑戰與潛力，為后續精準醫療策略的開發提供了有價值的信息。
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