猴痘幸存者免疫特征揭示抗體與T細胞反應持久性差異
《Nature Communications》：Immune profiling of mpox survivors reveals divergent durability of antibody and T cell responses
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時間：2025年12月05日
來源：Nature Communications 15.7
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《自然·通訊》最新研究推薦：為明確猴痘病毒(MPXV)自然感染后的長期免疫保護，研究人員對40名男性康復者開展為期18個月的免疫動態監測。研究發現中和抗體滴度在感染后12個月（均值328）至18個月（均值180）呈典型衰減趨勢，但MPXV特異性CD4+/Tfh細胞應答持續強勁。該研究首次系統揭示正痘病毒間存在譜系特異性中和減弱現象，為評估再感染風險及疫苗優化策略提供關鍵證據。
當猴痘病毒（MPXV）在2022年引發全球性疫情時，一個關鍵科學問題浮出水面：人類感染這種與天花病毒同屬正痘病毒屬的病原體后，所產生的免疫力能持續多久？盡管大多數感染者能夠康復，但不斷出現的再感染病例報告，以及全球范圍內終止天花疫苗接種后人群免疫空白期的擴大，使得精準評估感染后免疫保護的持久性成為當務之急。以往研究多集中于感染后短期（3-12個月）的免疫反應，而對長期免疫記憶的動態變化，特別是超過一年后的抗體與T細胞反應軌跡，知之甚少。正是這一知識空白，促使中國科研團隊開展了這項為期18個月的前瞻性隊列研究，相關成果現已發表在《自然·通訊》（Nature Communications）上。
為了系統描繪猴痘病毒感染后的免疫圖譜，研究團隊設計了一項多中心、多時間點的觀察性研究。他們在2022年8月至2024年10月期間，招募了40名經PCR確診感染猴痘病毒分支IIb的男性參與者，其中包括17名急性期患者（提供26份血漿樣本，分別于癥狀出現后10天和20天采集）和23名康復期患者（提供48份樣本，于感染后6、9、12和18個月采集）。作為對照，研究還納入了30名無正痘病毒暴露史的健康個體和30名有天花疫苗接種史的個體。所有猴痘病例均為中度癥狀，其中37.5%（15/40）合并HIV感染。研究人員采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測針對猴痘病毒6種關鍵膜蛋白（A35、A29、B6、E8、H3、M1）的特異性IgG抗體；通過灶減少中和試驗（FRNT）評估血清對猴痘病毒分支IIb、分支Ib以及疫苗病毒（VACV）WR株的中和活性；利用流式細胞術分析外周血單核細胞（PBMC）中病毒特異性CD4+、CD8+T細胞及循環濾泡輔助性T（cTfh）細胞的頻率和功能。
研究隊列的中位年齡為30歲，所有猴痘感染者均為男男性行為者（MSM），且近十年內未接種過天花疫苗。對抗體反應的動態監測顯示，針對不同猴痘病毒抗原的IgG抗體反應存在明顯異質性。感染后20天，針對A35、A29、B6和E8的血清轉化率均達到100%，而針對H3和M1的應答則較弱。隨時間推移，所有抗原特異性IgG滴度均呈現逐漸下降趨勢，至康復期（9-18個月），各抗原的抗體檢測率在8.7%至69.5%之間波動，揭示了抗體反應在抗原靶點和時間維度上的不均一性。
中和抗體反應呈現出典型急性病毒感染的動力學特征：滴度在感染早期迅速升高，隨后逐漸下降。針對同源猴痘病毒分支IIb的中和滴度在感染后12個月時均值為328，至18個月時降至180。對疫苗病毒的中和活性也呈現相似的衰減軌跡。值得注意的是，盡管滴度下降，所有康復者在18個月時仍可檢測到中和活性。合并HIV感染與否對中和滴度無顯著影響。這些結果表明，功能性抗體反應雖隨時間減弱，但具有長期持續性。
交叉中和分析揭示了正痘病毒間的抗原差異。急性期感染者血漿對猴痘病毒分支IIb和Ib表現出近乎相同的中和效力（均值分別為132和130），但對疫苗病毒WR株的中和效力較低（均值68）。在康復期，這種交叉中和效力的差異進一步擴大，針對分支Ib和疫苗病毒的中和滴度相較于同源分支IIb分別降低了1.6倍和3倍。同樣，歷史疫苗接種者的血清對兩個猴痘病毒分支的中和活性也顯著降低。基因組比較分析為這些功能差異提供了分子基礎，表明不同正痘病毒譜系間存在抗原分歧。
主成分分析（PCA）整合了抗體結合和中和滴度數據，清晰地將猴痘感染者/康復者與其他組別區分開來。分析表明，針對E8、A29、A35和M1的抗體反應以及猴痘病毒特異性FRNT50值是驅動這種分組的主要免疫變量。相關性分析進一步顯示，抗原特異性IgG抗體（尤其是A35）與中和活性之間存在強相關性。
與抗體反應的衰減形成對比，猴痘病毒特異性T細胞免疫表現出卓越的持久性。直至感染后18個月，所有康復者均能檢測到CD4+T細胞應答，80%的個體保有CD8+T細胞應答。CD4+T細胞表現出高度多功能性（能同時產生IFN-γ、TNF或IL-2），顯著高于疫苗接種誘導的反應。cTfh細胞的活化標志（ICOS和CD40L共表達）在整個康復期內持續可測，提示生發中心反應持續活躍，有助于長期體液免疫的維持。此外，研究還觀察到效應記憶T細胞（TEM）比例的增加，標志著建立了強大的記憶T細胞庫。
本研究通過對猴痘康復者長達18個月的免疫動態監測，揭示了感染后免疫保護的二元特征：一方面，中和抗體滴度隨時間推移而衰減，提示基于抗體的保護作用可能減弱；另一方面，多功能且持久的T細胞免疫，特別是CD4+、cTfh和CD8+T細胞應答，為長期保護提供了堅實的細胞免疫基礎。研究首次在長期隨訪中證實了正痘病毒間存在的譜系特異性中和減弱現象，這對評估現有疫苗（基于疫苗病毒）對循環猴病毒株的交叉保護效力提出了重要考量。盡管研究存在樣本量有限、缺乏個體全程縱向數據等局限性，但其發現對公共衛生策略具有明確啟示：中和抗體的衰減提示自然感染可能無法提供終身保護，高風險人群或需加強免疫；而強大的細胞免疫則提示，理想的疫苗策略應兼顧體液免疫和細胞免疫的誘導。總之，這項工作為理解猴痘病毒免疫記憶的建立和維持提供了關鍵見解，為未來疫苗評估和免疫策略制定奠定了科學基礎。
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