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綜述：優化capivasertib在HR陽性/HER2陰性晚期乳腺癌中臨床監測和管理指南的專家意見

《npj Breast Cancer》：Optimizing clinical monitoring and management guidelines for capivasertib in HR-positive/HER2-negative advanced breast cancer: expert opinion

【字體：大中小】 時間：2025年12月05日 來源：npj Breast Cancer 7.6

編輯推薦：

　　本綜述針對AKT抑制劑capivasertib聯合fulvestrant治療HR+/HER2-晚期乳腺癌時常見的不良反應（腹瀉、皮疹、高血糖），提供了基于CAPItello-291試驗數據和臨床經驗的實用管理建議。文章重點闡述了針對PI3K/AKT通路抑制劑相關毒性的預防、監測及分級管理策略，旨在通過優化支持性護理來提高患者治療依從性和臨床獲益。

引言

PI3K/AKT信號通路在調控細胞生長、增殖和存活中起著核心作用。在約50%的激素受體（HR）陽性/人表皮生長因子受體2（HER2）陰性乳腺癌中，該通路因PIK3CA（30%-40%）、AKT1（約5%）或PTEN（5%-10%）等基因的改變而過度激活。這種過度激活與內分泌治療（ET）耐藥和疾病進展相關。Capivasertib是一種靶向所有三種AKT亞型（AKT 1/2/3）的抑制劑，能有效抑制由上述基因改變驅動的信號傳導。基于III期CAPItello-291試驗的結果，capivasertib聯合fulvestrant已獲批準用于治療攜帶≥1種PIK3CA、AKT1和/或PTEN改變的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。然而，capivasertib對生理性PI3K/AKT通路信號的抑制也會導致“靶上、腫瘤外”毒性，最常見的包括腹瀉、皮膚不良反應（CARs）和高血糖，這些不良事件（AEs）可能導致劑量中斷、減量甚至治療終止，影響治療持久性。因此，優化這些AEs的監測和管理對于最大化capivasertib的治療潛力至關重要。

capivasertib相關不良事件的監測與管理

腹瀉

病因與發生率

腹瀉是PI3K/AKT通路抑制的常見毒性，其機制可能與AKT/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）依賴性激活Na⁺/H⁺交換體3受損有關，從而影響腸道鈉吸收和水穩態。在CAPItello-291試驗中，72.4%接受capivasertib治療的患者出現腹瀉，中位發生時間為8天。大多數腹瀉事件為間歇性或短期（<4天）。3級腹瀉發生率為9.3%。導致治療中止、劑量減量和中斷的腹瀉事件分別占2%、8%和10%。

capivasertib相關性腹瀉的管理

推薦采用階梯式管理方法。

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推薦1：患者教育。 治療開始前應告知患者腹瀉可能發生在治療初期（1-2周內），通常為輕至中度。需指導患者識別需立即就醫的癥狀，如發熱（≥38°C）、嚴重腹痛或脫水跡象。建議隨餐服藥以降低腹瀉發生率，并告知若每日稀便次數較基線增加≥4次（即≥2級腹瀉）應通知醫療團隊。
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推薦2：風險篩查與記錄。 應篩查患者的腹瀉病史、合并用藥（如瀉藥、鎂補充劑、GLP-1受體激動劑、二甲雙胍）和可能增加風險的合并癥。評估基線腎功能和電解質。鼓勵患者使用日記記錄排便頻率、性狀、止瀉藥使用情況及口服攝入量，有助于識別癥狀模式。
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推薦3：階梯式管理。 一旦出現腹瀉，首先進行飲食調整（見表2），如少食多餐、選擇香蕉、蘋果醬、烤面包片；保證充足水分攝入（水、清湯）；避免或限制高纖維食物、乳糖制品、含咖啡因及酒精飲料、高滲補充劑等。對于≥2級腹瀉，應暫停capivasertib直至恢復至≤1級后，按指南恢復用藥�；颊邞谑状纬霈F腹瀉跡象時立即開始洛哌丁胺治療（4 mg起始，后每4小時2 mg；每日最大劑量16 mg）。若腹瀉持續超過24小時且洛哌丁胺療效不佳，可考慮使用地芬諾酯/阿托品或奧曲肽。對于嚴重或持續性腹瀉，需住院進行靜脈補液、電解質糾正、抗生素治療及多學科評估。

皮疹

病因與發生率

PI3K/AKT通路在皮膚穩態中發揮關鍵作用。其抑制劑相關皮疹的確切病因尚不完全清楚，被認為是通路抑制的“靶上、腫瘤外”效應，可能涉及組胺產生細胞、嗜酸性粒細胞以及免疫介導機制。在CAPItello-291試驗中，皮疹發生率為38.0%，中位發生時間為12天，約75%的皮疹事件發生在第一個治療周期內。3級皮疹（斑疹/丘疹覆蓋>30%體表面積[BSA]并伴有中度或重度癥狀或限制自我護理能力）發生率為12.1%。導致治療中止、劑量減量和中斷的皮疹事件分別占4.5%、4.5%和11.8%。

capivasertib相關性皮疹的預防與管理

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推薦4：患者教育。 告知患者皮疹可能發生在首個治療周期，并指導其在出現皮疹時立即通知醫療團隊。特別強調，若出現腫脹、胸痛、呼吸急促、發熱、寒戰、皮疹惡化、起泡、脫皮或疑似感染，需立即就醫。鼓勵患者通過電子病歷或患者門戶網站分享皮疹照片以便實時評估。
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推薦5：皮疹預防。 建議患者避免無保護地暴露于熱和陽光，避免使用可能的皮膚刺激物，使用溫和無香料的肥皂，并定期使用潤膚劑。推薦從capivasertib治療第1天開始，預防性使用非鎮靜H1抗組胺藥（如西替利嗪、左西替利嗪、氯雷他定或非索非那定），每日一次或兩次，持續治療前8周。
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推薦6：分級干預。 根據皮疹嚴重程度（分級）和累及BSA進行管理。
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  1級皮疹（斑疹/丘疹覆蓋<10% BSA，伴或不伴癥狀）：通�？墒褂肏1抗組胺藥、H2受體拮抗劑和/或外用皮質類固醇管理�？煽紤]在睡前使用鎮靜類H1抗組胺藥或加用H2受體拮抗劑（如法莫替丁）控制瘙癢。根據皮疹部位選擇外用皮質類固醇的強度。
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  2級皮疹（斑疹/丘疹覆蓋10%-30% BSA伴或不伴癥狀或限制工具性日常生活活動能力，或覆蓋>30% BSA伴或不伴輕度癥狀）：應暫停capivasertib直至恢復至≤1級。加強抗組胺藥治療，加用H2受體拮抗劑和/或外用皮質類固醇。可考慮短期口服全身性皮質類固醇（如潑尼松0.5 mg/kg/天，7-10天內逐漸減量）。使用全身性皮質類固醇時需謹慎，因其可能引起高血糖，需加強血糖監測。
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  3級皮疹：暫停capivasertib直至恢復至≤1級�？紤]加強外用皮質類固醇、強化抗組胺藥劑量以及口服全身性皮質類固醇（如潑尼松1 mg/kg/天）。若3級皮疹復發，應永久停用capivasertib。
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  4級皮疹（嚴重的大皰性、水皰性或剝脫性皮膚病變；任何% BSA伴有需要靜脈抗生素治療的超級感染）：永久停用capivasertib并評估是否需要住院治療。
  
  對于持續或復發的≥2級皮疹，建議咨詢皮膚科醫生。

高血糖

病因與發生率

PI3K/AKT信號通路通過介導胰島素信號來調節葡萄糖穩態，促進葡萄糖攝取，抑制糖異生，增強糖原合成。AKT促進葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）囊泡與細胞膜融合，增加葡萄糖攝取。抑制PI3K/AKT通路會破壞這些過程，導致葡萄糖攝取減少、糖異生增加和胰島素信號受損，從而引發高血糖。在CAPItello-291試驗中，37%的capivasertib治療患者出現空腹血糖（FG）升高，其中2級（FG >160-250 mg/dL）、3級（FG >250-500 mg/dL）和4級（FG >500 mg/dL）事件分別占11%、2%和1.1%。高血糖中位發生時間為15天。亦有糖尿病酮癥酸中毒（DKA）和糖尿病代謝失代償的報道。

capivasertib相關性高血糖的預防與管理

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推薦7：早期識別與優化。 在患者接受一線ET期間或更早識別可能從capivasertib治療中獲益者（即存在相關基因改變者），為優化血糖狀態提供機會。確保開始capivasertib前糖化血紅蛋白（HbA1c）<8%。
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推薦8：風險篩查與血糖監測教育。 篩查高血糖風險因素，如體重指數（BMI）≥30 kg/m²、糖尿病前期/糖尿病病史、使用全身性皮質類固醇等。建議高危患者咨詢內分泌科。教育患者高血糖的體征和癥狀。開始capivasertib治療后，建議在治療周的第3或4天監測FG（第1、2、4、6、8周，之后每月一次）。鼓勵家庭自我監測，并建立臨床團隊內部對異常血糖結果的監測、分診和管理流程。
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推薦9：生活方式干預。 鼓勵患者采取低碳水化合物、高纖維飲食，進行規律體育活動，避免體重顯著增加，限制酒精攝入。飲食和運動建議應個體化。
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推薦10：藥物預防與管理。 對于高血糖風險升高（如HbA1c≥5.7%、糖尿病前期、BMI≥30 kg/m²、基線FG升高）的患者，考慮使用二甲雙胍進行預防。建議在開始capivasertib前一周啟動緩釋二甲雙胍500 mg/天，根據需要和耐受情況逐漸加量至2000 mg/天。開始二甲雙胍前需評估估算腎小球濾過率（eGFR）。根據FG水平進行管理：
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  FG 處于正常值上限至160 mg/dL：無需調整capivasertib劑量。如未預防性用藥，可開始二甲雙胍治療。
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  FG 161-250 mg/dL：暫停capivasertib直至FG<160 mg/dL。啟動或增加二甲雙胍劑量，考慮加用不影響PI3K/AKT通路的藥物，如鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）或噻唑烷二酮類（TZDs）。避免使用胰島素促泌劑（如磺脲類、GLP-1受體激動劑）。
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  FG 251-500 mg/dL：暫停capivasertib直至FG<160 mg/dL。在二甲雙胍基礎上加用SGLT2i或TZD，并咨詢內分泌科醫生。對于FG>400 mg/dL，可考慮短期使用胰島素。
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  FG >500 mg/dL或出現危及生命的高血糖并發癥：暫停capivasertib，積極補液、糾正電解質紊亂并使用胰島素。確診DKA或FG≥500 mg/dL持續≥24小時應永久停用capivasertib。

結論

Capivasertib為特定基因改變的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了重要的治療選擇。其常見的AEs（腹瀉、皮疹、高血糖）可通過積極、結構化的管理策略得到有效控制。這包括全面的患者教育、預防性措施、風險因素篩查、定期監測以及及時的分級干預。通過多學科協作實施本文提出的實用建議，有望改善患者治療體驗，優化治療依從性，從而最大化capivasertib的臨床獲益。

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