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CD45靶向全白細胞成像：革新全身炎癥精準定位與診療評估的新策略

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：CD45-targeted pan-leukocyte imaging: mapping whole-body inflammatory activity with specificity and translational promise

【字體：大中小】 時間：2025年12月05日 來源：Signal Transduction and Targeted Therapy 52.7

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　　本文針對臨床缺乏特異性炎癥成像工具的難題，介紹了靶向CD45的pan-leukocyte PET成像技術。該研究通過設計89Zr標記的抗體片段，實現了對ARDS、IBD等疾病模型中炎癥負荷的靈敏、定量、無創評估，其性能優于18F-FDG PET，為炎癥疾病的診斷、分期和治療監測提供了轉化前景明確的創新方案。

炎癥是眾多疾病發生發展的重要推手，從感染、自身免疫病到心血管疾病和癌癥，幾乎無處不在。然而，臨床醫生在面對患者時，卻常常缺乏一雙能夠“看透”全身炎癥活動的“火眼金睛”。目前的診斷手段主要依賴患者的癥狀描述、血液生化指標（如C反應蛋白）以及CT、MRI等解剖結構成像。這些方法要么只能反映間接信息，要么無法捕捉到疾病最核心的分子水平動態變化。分子成像技術，如正電子發射斷層成像（PET），本應大顯身手，它能提供全身的功能性圖譜。但目前最常用的PET示蹤劑——18F-氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG）——卻存在明顯的局限性。18F-FDG通過追蹤細胞的葡萄糖代謝活性來工作，但貪婪消耗葡萄糖的遠不止炎癥細胞，腫瘤細胞、活躍的心肌細胞甚至大腦都會大量攝取它，導致圖像上“真假難辨”，假陽性率高。此外，患者在進行18F-FDG PET檢查前需要嚴格禁食并進行飲食控制，流程繁瑣，對于急性病患者而言尤其不便。另一方面，一些針對特定免疫細胞亞群或通路的高度特異性探針，雖然精準，但其視野過于狹窄，很可能遺漏目標之外的炎癥活動，或者在疾病進程或治療過程中因生物學行為改變而失效。這種“敏感性與特異性難以兼得”的困境，嚴重制約了炎癥性疾病的精準管理。

正是在這一背景下，發表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》的一項研究highlight文章，重點介紹了一項突破性進展。該文點評了Salehi Farid等人在《Nature》上發表的研究，他們開發了一種名為CD45-PET的全新成像策略，有望徹底改變炎癥成像的格局。那么，研究人員是如何破局的呢？他們的目光投向了CD45分子。CD45是一種在所有有核白細胞（包括淋巴細胞和髓系細胞）表面均高水平表達的酪氨酸磷酸酶。它就像一個白細胞的“通用身份證”，數量龐大、表達穩定，并且當抗體與之結合時不易發生內化，這使其成為理想的廣譜炎癥成像靶點。

研究團隊巧妙地設計了靶向CD45的分子探針。他們分別針對小鼠和人類CD45， engineered了小型抗體片段，并用放射性核素鋯-89（⁸⁹Zr）進行標記。這種設計旨在實現快速的組織穿透、高親和力結合，并支持次日成像，從而優化靶組織與本底的信號比值。其中，小鼠探針采用了VHH納米抗體，并通過位點特異性sortase連接酶法連接去鐵胺（DFO）并進行聚乙二醇化（PEGylation），以保持親和力并降低腎臟背景攝取；而人源探針則基于BC8抗體克隆衍生的微型抗體（~80 kDa），在HEK293細胞中生產并直接進行DFO標記。⁸⁹Zr的半衰期約為3.3天，允許在延遲時間點進行成像，有助于獲得更佳的靶本比。

為了驗證CD45-PET的特異性，研究人員進行了嚴謹的阻斷實驗，并使用結構相似的非靶向探針作為對照。結果表明，該探針能準確地在體內結合CD45，其信號真實反映了白細胞負荷，而非非特異性滲漏所致。在健康小鼠中，CD45-PET清晰地勾勒出了骨髓、脾臟、淋巴結等富含免疫細胞的器官，與已知的生理分布完全吻合。

研究的核心在于評估CD45-PET在疾病模型中的效能。在急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）和炎癥性腸病（IBD）結腸炎兩種模型中，CD45-PET信號強度與組織病理學改變和臨床疾病指數高度相關，并且能夠縱向監測治療反應。例如，在結腸炎模型中，大腸信號的減弱與臨床癥狀的改善和疾病活動評分的下降同步，而直腸信號的相關性則較弱，提示不同腸段炎癥的動態可能存在差異。這表明CD45-PET能夠量化炎癥負荷并追蹤其動態變化軌跡，而非僅僅提供“有炎癥”或“無炎癥”的二元判斷，這對于治療監測至關重要。

與臨床金標準18F-FDG PET的頭對頭比較更凸顯了CD45-PET的優勢。在ARDS模型中，CD45-PET不僅優于另一種靶向CD11b的探針，還能清晰區分不同劑量脂多糖（LPS）誘導的疾病嚴重程度，而CD11b-PET則不能。CD45-PET無需患者特殊準備，且不受心臟、血管等器官生理性攝取的影響，在疾病嚴重程度分層方面表現更佳。其優異性能歸因于CD45在所有白細胞上的高密度、穩定表達以及其在成像窗口期內保持于細胞表面的特性。

為了推動臨床轉化，研究團隊開發了人源化CD45探針。在攜帶人免疫細胞的人源化小鼠模型中，該探針成功檢測到了移植的白細胞，并建立了基于標準化攝取值（SUV）閾值的器官水平分類標準，這些標準得到了免疫組織化學的驗證。這為后續開展人體成像研究奠定了堅實基礎。

當然，這項技術也有其適用范圍。首先，由于CD45是泛白細胞標志物，它無法區分具體的免疫細胞亞型（如CD8⁺T細胞）。在需要精確追蹤特定細胞亞群的應用中（如癌癥免疫治療），仍需使用亞群選擇性探針。其次，淋巴器官（如脾、淋巴結）本身具有較高的基線信號，可能掩蓋輕微的炎癥活動。此外，與其他PET技術一樣，對于微小病灶，存在部分容積效應可能導致低估。因此，CD45-PET最適用的場景可能是在非淋巴器官的炎癥性疾病，以及需要評估器官水平炎癥負荷和動態變化的疾病。

盡管存在上述局限，CD45-PET的臨床應用前景十分清晰。它有望在活檢風險高或取樣誤差大的疾病中提供更安全的診斷依據，指導活檢定位到高炎癥區域，并對移植物抗宿主病等綜合征進行全身性評估。作為一種定量終點指標，它還能通過提供早期的藥效學讀數，加速抗炎藥物的臨床試驗。

本研究團隊為開展此項研究，主要運用了以下幾項關鍵技術方法：基于抗體工程學技術分別構建了靶向小鼠CD45的VHH納米抗體和靶向人CD45的BC8衍生的微型抗體；利用放射性核素標記技術（如⁸⁹Zr-DFO標記）制備PET探針；在急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）和炎癥性腸病（IBD）結腸炎等臨床前疾病模型中進行了驗證；并通過與人源化小鼠模型結合，評估了人源探針的效能。

Specificity was established using blocking experiments and nontargeting but structurally similar probes.

研究人員通過阻斷實驗和使用結構相似的非靶向探針，證實了CD45-PET探針的特異性。在健康小鼠中，成像結果與免疫細胞富集器官的已知生理分布一致，且優化后的成像時間點避免了因炎癥組織常見血管通透性增加導致的非特異性攝取，確保信號源于靶點結合。

Across two disease models, acute respiratory distress syndrome(ARDS) and inflammatory bowel disease(IBD) colitis, CD45-PET signal tracked histopathology and clinical indices.

在ARDS和IBD結腸炎兩種疾病模型中，CD45-PET信號與組織病理學變化和臨床指標高度一致，并能縱向評估治療反應。在結腸炎模型中，大腸信號變化與臨床改善同步，而直腸信號相關性較弱，提示器官內不同區域炎癥動態可能存在差異。

Head-to-head comparisons with 18F-FDG PET underscored the complementary mechanisms and diagnostic advantages of CD45-PET.

與18F-FDG PET的直接比較顯示了CD45-PET的互補機制和診斷優勢。CD45-PET無需特殊準備，且不受生理性攝取干擾。在ARDS模型中，其性能優于CD11b靶向探針，并能區分不同疾病嚴重程度，這得益于CD45的高密度、穩定表達和表面滯留特性。

To enable translation, a human CD45 probe was derived from a BC8 antibody clone.

為實現臨床轉化，研究人員開發了基于BC8抗體克隆的人源CD45探針。在人源化小鼠模型中，該探針成功檢測到移植的人白細胞，并建立了基于預設SUV閾值的器官水平分類規則，為后續人體研究提供了依據。

This study has two limitations.

本研究存在兩點局限：一是CD45的泛白細胞特性使其無法分辨特定免疫細胞亞群；二是淋巴器官的高基線信號可能掩蓋增量炎癥，且PET技術本身對微小病灶存在部分容積效應。

The cases for clinical use of this approach are clear.

該技術的臨床應用場景明確：可用于活檢高風險疾病的診斷、指導靶向活檢、全身評估如移植物抗宿主病等，并作為定量終點加速抗炎藥物研發。轉化前需進行完整的劑量學研究。

綜上所述，這項研究的意義在于它將炎癥成像的焦點從單一通路重新定位到整個白細胞群體。CD45-PET憑借其靶點的廣譜性、與臨床工作流程兼容的化學特性以及快速的成像能力，有望成為炎癥性疾病一線評估的有力工具。它不僅有望在實踐中標準化炎癥的檢測、分期和監測，還為未來將CD45-PET與選擇性示蹤劑相結合的混合成像策略以探索更深層次的疾病機制開辟了道路。

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