M6A受體IGF2BP3通過穩定SLC7A11來抑制鐵死亡（ferroptosis）過程，從而促進胃腫瘤的發生
《Cellular Signalling》：M6A reader IGF2BP3 stabili1zes SLC7A11 to antagonize ferroptosis and promote gastric tumorigenesis
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時間：2025年12月05日
來源：Cellular Signalling 3.7
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IGF2BP3通過抑制鐵死亡、穩定m6A修飾的SLC7A11 mRNA及調控細胞周期促進胃癌進展，為胃癌治療提供新靶點。
楊洋|葉紅|秦書明|林敏|劉奕曉|李曉梅
山東第一醫科大學臨床與基礎醫學科學學院，形態學實驗室；山東醫學科學院，泰安271000，中國
摘要
RNA結合蛋白IGF2BP3與胃癌（GC）的進展有關，但其作用機制尚未完全明了。本研究表明，IGF2BP3在胃癌組織中高表達，并與不良預后相關。臨床分析顯示，腫瘤中的IGF2BP3水平高于鄰近組織，其過表達與高級別病理分期相關。在胃癌細胞中的功能研究表明，IGF2BP3的敲低抑制了細胞的增殖、遷移、侵襲和G1/S細胞周期轉變，而其過表達則促進了腫瘤發生表型。體內異種移植實驗證實了IGF2BP3的促腫瘤作用：IGF2BP3的敲低減少了腫瘤生長和Ki67的表達，而過表達則增強了這些參數。從機制上看，IGF2BP3通過調節線粒體形態、細胞內鐵積累、谷胱甘肽耗竭、活性氧（ROS）和脂質過氧化來調控鐵死亡（ferroptosis）。此外，IGF2BP3通過N6-甲基腺苷（m6A）依賴性機制穩定SLC7A11 mRNA，這一點通過IGF2BP3敲低后mRNA穩定性的降低以及直接驗證SLC7A11上的m6A修飾得到證實。IGF2BP3的表達還影響了整體m6A水平。我們的發現表明，IGF2BP3是一種多方面的致癌蛋白，通過干擾細胞周期、抑制鐵死亡和穩定SLC7A11 m6A來推動胃癌的進展，為胃癌干預提供了新的治療靶點。
引言
胃癌（GC）仍然是全球主要的健康負擔之一，是全球第五大常見惡性腫瘤和第五大癌癥相關死亡原因[1]。2022年報告的新病例超過968,000例，死亡人數約為660,000人[1]，尤其在 China，胃癌是第二大常見惡性腫瘤[2]。雖然早期胃癌患者可以從根治性手術中受益，但晚期或轉移性胃癌的治療選擇仍然有限[3]。晚期胃癌的高復發率和不良預后凸顯了闡明疾病進展分子機制的迫切需求。
N6-甲基腺苷（m6A）是真核細胞中最常見的轉錄后RNA修飾，其在mRNA代謝和致癌過程中起著關鍵作用[4]。作為重要的m6A“讀取器”，胰島素樣生長因子2 mRNA結合蛋白3（IGF2BP3，也稱為IMP3）已被確定為多種惡性腫瘤中的關鍵致癌調節因子[5]。IGF2BP3以m6A依賴性方式穩定目標mRNA并增強其翻譯，從而驅動腫瘤發生過程。多項研究指出，IGF2BP3在多種癌癥（包括結直腸癌、黑色素瘤、肝細胞癌和胃癌）中異常過表達，與侵襲性腫瘤表型、晚期臨床階段和不良預后相關[6][7][8][9]。先前的研究表明，IGF2BP3通過多種分子機制成為胃癌的關鍵致癌驅動因子。作為一種RNA結合蛋白，它通過m6A修飾穩定目標mRNA，促進細胞增殖、轉移和免疫逃逸。IGF2BP3與circRNA相互作用形成致癌復合物，激活AKT/mTOR和細胞周期通路[10]。臨床研究表明，IGF2BP3的過表達與晚期胃癌和不良預后相關。這些發現表明IGF2BP3是胃癌治療的一個有前景的靶點。
盡管這些發現強調了IGF2BP3作為癌癥生物標志物或治療靶點的診斷和治療潛力，但其參與胃癌發生的精確機制網絡仍不完全清楚。進一步研究IGF2BP3在胃癌中的分子相互作用和調控作用對于推進精準腫瘤學策略至關重要。本研究系統分析了IGF2BP3在胃癌中的表達和功能，并首次探討了IGF2BP3在體外和體內對胃癌細胞鐵死亡的作用及其分子機制。這些發現擴展了IGF2BP3的功能網絡，并為胃癌的臨床治療提供了新的見解。
部分內容
細胞系和培養
本研究使用了人胃癌細胞系HGC27、NCI-N87、MKN45和AGS。HGC27和MKN45細胞在RPMI-1640培養基（Gibco）中培養，而NCI-N87和AGS細胞則在Dulbecco改良Eagle培養基（DMEM；Gibco）中培養。所有培養基均添加了10%胎牛血清（FBS；Gibco）和1%青霉素-鏈霉素。細胞在含有5% CO?的濕潤環境中于37°C下培養。細胞定期使用0.25%胰蛋白酶-EDTA（Gibco）進行傳代。
IGF2BP3在胃癌組織中高表達并預示不良預后
44對胃癌樣本的免疫組化結果顯示，腫瘤組織中的IGF2BP3染色明顯更強
討論
我們的發現表明IGF2BP3是一個有前景的治療靶點。IGF2BP3在胃癌組織中的高表達及其與高級別病理分期和生存期縮短的相關性，與其他惡性腫瘤（如胰腺癌[11]、結直腸癌[12]和卵巢癌[13]）中的報道一致。我們的臨床數據進一步證實了IGF2BP3作為腫瘤侵襲性的標志物，其在分化不良腫瘤中的高表達提示其可能在促進腫瘤去分化和惡性轉化中起作用。
CRediT作者貢獻聲明
楊洋：撰寫 – 審稿與編輯，撰寫 – 初稿，正式分析。葉紅：撰寫 – 審稿與編輯，研究，數據管理。秦書明：撰寫 – 審稿與編輯，軟件應用。林敏：撰寫 – 審稿與編輯，驗證。劉奕曉：撰寫 – 審稿與編輯，數據可視化。李曉梅：撰寫 – 審稿與編輯，項目管理，概念構思。
倫理批準和參與同意
本研究得到了青島大學附屬泰安市中心醫院倫理委員會的批準。
資助
本工作得到了山東省自然科學基金（ZR2021MH232）的支持。利益沖突聲明
作者聲明沒有已知的財務利益或個人關系可能影響本文所述的研究。
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