乳腺癌仍然是全球健康的一大挑戰(zhàn)。盡管過去的大量研究鑒定出多個(gè)基因組突變，但由于缺乏病歷的整合，其臨床意義往往仍不明確。

近日，美國和韓國的研究人員通過大規(guī)模研究表征了乳腺腫瘤中可能出現(xiàn)的基因改變，鑒定出與治療應(yīng)答及其他預(yù)后結(jié)果存在明顯關(guān)聯(lián)的突變特征。

這篇題為“Whole-genome landscapes of 1,364 breast cancers”的論文于12月3日發(fā)表在《Nature》雜志上。

研究人員利用Inocras公司的CancerVision全基因組測(cè)序技術(shù)，對(duì)1,364例韓國乳腺癌病例的腫瘤組織及配對(duì)的正常血液樣本進(jìn)行了分析。這個(gè)隊(duì)列的年齡中位數(shù)為44歲，雌激素受體陽性（ER+）病例的比例低于以往研究。

共同通訊作者、韓國科學(xué)技術(shù)院的Young Seok Ju表示：“這個(gè)以亞洲人為主的研究隊(duì)列展現(xiàn)出獨(dú)特的臨床和基因組特征，包括發(fā)病年齡更小，以及基底樣腫瘤的發(fā)生率更高。”

研究團(tuán)隊(duì)整合了參與者的基因組序列數(shù)據(jù)以及病歷和臨床結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)，再加上大多數(shù)病例（1,209）的轉(zhuǎn)錄組測(cè)序數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)了逾1090萬個(gè)體細(xì)胞突變。其中包括超過890萬個(gè)單核苷酸變異、近180萬個(gè)插入缺失以及20.8萬個(gè)結(jié)構(gòu)變異。

除了鑒定出已知的驅(qū)動(dòng)基因（如TP53、PIK3C、GATA3和MAP3K1）外，研究人員還發(fā)現(xiàn)了一些候選的驅(qū)動(dòng)基因，包括BCL11B、RREB1、RAF1和SPECC1。

他們追蹤到反復(fù)出現(xiàn)的基因融合，包括與NRG1有關(guān)的融合，并突出了與APOBEC相關(guān)的突變特征，這些特征來源于APOBEC3A/3B生殖系缺失，其在亞洲乳腺癌患者中的發(fā)生頻率顯著高于歐洲患者。

“這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了遺傳性基因組背景對(duì)體細(xì)胞突變模式和腫瘤進(jìn)化的影響，” Ju指出。“因此，群體特異的基因組背景對(duì)準(zhǔn)確解讀突變特征和風(fēng)險(xiǎn)模型至關(guān)重要。”

在利用基因組數(shù)據(jù)深入挖掘腫瘤的進(jìn)化史后，研究人員還檢測(cè)到拷貝數(shù)改變及更廣泛的基因組不穩(wěn)定性，在某些病例中，這些變化可追溯至數(shù)十年前，尤其是涉及到TP53突變的腫瘤。

在治療應(yīng)答方面，他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)HER2陽性乳腺癌病例的細(xì)胞外DNA（ecDNA）存在ERBB2擴(kuò)增時(shí)，新輔助化療的效果會(huì)增強(qiáng)。

Ju解釋說，基因組序列數(shù)據(jù)表明ecDNA是局部擴(kuò)增的主要機(jī)制，存在于超過四分之一的腫瘤中。他指出，在某些被歸為HER2陰性或HER2低表達(dá)的腫瘤中，全基因組測(cè)序檢測(cè)到發(fā)生在ecDNA上的ERBB2擴(kuò)增。

“這意味著部分被歸為HER2陰性的患者實(shí)際上也能從HER2靶向治療中獲益，有望擴(kuò)大曲妥珠單抗或帕妥珠單抗等治療方案的適用范圍，” 他補(bǔ)充說。

此外，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開發(fā)并驗(yàn)證了基于全基因組的同源重組修復(fù)缺陷（HRD）評(píng)分體系，該體系綜合考量了單核苷酸變異、插入缺失、拷貝數(shù)模式、結(jié)構(gòu)變異等特征。Ju解釋說，與以往的HRD算法相比，這種分類工具實(shí)現(xiàn)了“有實(shí)質(zhì)意義的突破”。

對(duì)于三陰性乳腺癌患者，HRD陽性與鉑類化療藥物的效果提升相關(guān)。而在激素受體陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，HRD評(píng)分與CDK4/6抑制劑一線治療的應(yīng)答相關(guān)。

“這些發(fā)現(xiàn)將HRD的相關(guān)性擴(kuò)展到三陰性乳腺癌之外，表明HRD在雌激素受體陽性的乳腺癌中也具有預(yù)后和預(yù)測(cè)價(jià)值，” Ju談道。

Ju指出，未來需要開展后續(xù)研究，以探索與腫瘤發(fā)生相關(guān)的進(jìn)化軌跡，以及研究中發(fā)現(xiàn)的驅(qū)動(dòng)基因、NRG1融合及其他改變的功能影響。

為了實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)，研究人員計(jì)劃擴(kuò)展到多組學(xué)分析，納入基因組、轉(zhuǎn)錄組和表觀基因組數(shù)據(jù)。他們還計(jì)劃對(duì)研究中鑒定出的潛在生物標(biāo)志物進(jìn)行后續(xù)分析。