《Nature Medicine》：Autologous multiantigen-targeted T cell therapy for pancreatic cancer: a phase 1/2 trial
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本研究報道了TACTOPS I/II期臨床試驗結果，證實針對PRAME、SSX2、MAGEA4、Survivin和NY-ESO-1的自體多抗原靶向T細胞療法在胰腺導管腺癌（PDAC）患者中具有良好安全性和可行性。該療法通過體外擴增獲得多克隆TH1極化T細胞，每月輸注1×107cells·m-2，可誘導持久的腫瘤特異性免疫應答，且在應答者中觀察到抗原擴散現象，為PDAC免疫治療提供了新策略。
Abstract
胰腺導管腺癌（PDAC）作為免疫治療"冷腫瘤"的代表，其腫瘤微環境（TME）具有高度免疫抑制特性。TACTOPS試驗首次系統評估了靶向五種腫瘤相關抗原（PRAME、SSX2、MAGEA4、Survivin和NY-ESO-1）的自體多抗原T細胞（mTAA T細胞）在PDAC患者中的臨床應用價值。該I/II期非隨機試驗納入56例患者，最終37例接受輸注，分為三個隊列：A組（一線化療應答者，n=13）、B組（難治性患者，n=12）和C組（可切除患者，n=12）。主要終點為安全性和完成6次輸注的可行性。
Main
研究背景凸顯了PDAC免疫治療面臨的挑戰：腫瘤異質性導致靶抗原表達不均，以及免疫抑制性TME限制T細胞功能。為克服這些障礙，研究團隊開發了通過樹突狀細胞（DC）遞送多肽庫擴增的多克隆CD4+/CD8+T細胞產品，其具有TH1極化特征，靶向抗原選擇基于腫瘤特異性、致癌性、免疫原性和表達水平的多重標準。
Results
患者特征
試驗納入患者中位年齡63歲，mTAA T細胞制備成功率達96%（54/56）。37例接受輸注患者共完成140次輸注，細胞產品經體外刺激（中位數3輪）后擴增12.5±0.9倍，最終產品中CD3+T細胞占比95.7%，CD4+和CD8+亞群分別占47.4%和39.0%，主要表現為中央記憶（14.7%）和效應記憶（66.3%）表型。T細胞受體（TCR）深度測序顯示產品具有高度多克隆性。
安全性及可行性
僅報告1例治療相關嚴重不良事件（3級脂肪酶升高），未出現細胞因子釋放綜合征（CRS）或神經毒性。盡管按方案定義完成6次輸注在統計學上不可行，但主要原因與疾病進展（86%）相關，而非細胞產品問題。A組、B組和C組患者分別接受中位數6次、2.5次和3次輸注。
臨床療效
A組疾病控制率（DCR）達84.6%，包含1例完全緩解（CR）和2例部分緩解（PR），中位無事件生存期（EFS）和總生存期（OS）分別為6.4個月和14.1個月。B組DCR為25%，未觀察到客觀緩解。C組9例接受手術患者中，2例在66個月隨訪后仍無病生存，其中包括初始淋巴結轉移的高�；颊摺�
體內T細胞行為
通過TCR深度測序證實輸注細胞可持續存在達12個月。在應答者中，靶向抗原特異性T細胞頻率顯著高于無應答者（P=0.027），且伴隨針對非靶向抗原的免疫應答（抗原擴散）。單細胞RNA測序（scRNA-seq）顯示，輸注細胞具有遷移相關基因（CCR5、CX3CR1）、炎癥因子（IL32）和細胞毒性分子（GZMB、穿孔素）的高表達，功能學實驗證實其產生干擾素γ（IFNγ）、腫瘤壞死因子（TNF）和表達4-1BB、CD107a的能力。
Discussion
本研究證實多抗原靶向T細胞療法在PDAC中的可行性，其安全性與傳統化療相當。臨床獲益與外周血中功能性T細胞克隆擴增和抗原擴散顯著相關。未來方向包括聯合淋巴清除化療、免疫檢查點抑制劑（如抗PD-1/L1）或腫瘤疫苗（如個體化新抗原疫苗）以增強療效。研究局限性在于非隨機設計和患者異質性，但免疫應答與臨床結局的相關性為后續研究奠定基礎。
Methods
試驗經貝勒醫學院（Baylor College of Medicine）和休斯頓衛理公會醫院（Houston Methodist Hospital）機構審查委員會批準，符合赫爾辛基宣言原則。mTAA T細胞通過DC負載多肽庫與自體外周血單個核細胞共培養擴增，使用TH1極化細胞因子組合（IL-7、IL-12、IL-15、IL-6）。免疫監測采用酶聯免疫斑點（ELISpot）、流式細胞術和TCR深度測序等技術。統計學分析采用Kaplan-Meier生存分析和Student t檢驗等標準方法。
