神經(jīng)發(fā)育障礙（NDD）源于大腦發(fā)育過(guò)程的破壞，但其潛在機(jī)制尚未完全闡明。

耶路撒冷希伯來(lái)大學(xué)和勃艮第-歐洲大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員近日利用全基因組CRISPR敲除篩選技術(shù)，鑒定出數(shù)百個(gè)對(duì)腦細(xì)胞發(fā)育至關(guān)重要的基因，其中包括一個(gè)與嚴(yán)重神經(jīng)發(fā)育障礙相關(guān)的基因。

這項(xiàng)研究成果于1月5日發(fā)表在《Nature Neuroscience》雜志上，為鑒定與自閉癥等神經(jīng)發(fā)育障礙相關(guān)的基因提供了一種新方法。

哪些基因是胚胎干細(xì)胞分化為腦細(xì)胞所必需的？如果這個(gè)過(guò)程出錯(cuò)會(huì)發(fā)生什么？ 

為了回答這些問(wèn)題，研究人員對(duì)分化為神經(jīng)譜系的小鼠胚胎干細(xì)胞進(jìn)行全基因組CRISPR敲除篩選。他們逐一“關(guān)閉”了約2萬(wàn)個(gè)基因，以探究其在大腦發(fā)育中的作用。

通過(guò)這種方法，研究團(tuán)隊(duì)繪制了神經(jīng)分化的關(guān)鍵步驟，鑒定出331個(gè)對(duì)神經(jīng)元生成至關(guān)重要的基因，其中多個(gè)基因此前并未與神經(jīng)發(fā)育過(guò)程相關(guān)聯(lián)。顯性NDD基因集中在轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，而隱性NDD基因則主要參與代謝過(guò)程。

針對(duì)8個(gè)基因（Eml1、Dusp26、Dynlrb2、Mta3、Peds1、Sgms1、Slitrk4和Vamp3）建立的小鼠模型表現(xiàn)出明顯的神經(jīng)解剖學(xué)異常，其中半數(shù)出現(xiàn)小頭畸形。

這項(xiàng)研究的主要成果之一是發(fā)現(xiàn)PEDS1與神經(jīng)發(fā)育障礙相關(guān)聯(lián)。PEDS1基因負(fù)責(zé)合成縮醛磷脂，這是髓鞘中富含的一類(lèi)特殊膜磷脂。

研究人員通過(guò)遺傳篩查發(fā)現(xiàn)，PEDS1在神經(jīng)細(xì)胞形成中發(fā)揮著重要作用，其缺失會(huì)導(dǎo)致腦容量減少�；�于這些結(jié)果，他們推測(cè)PEDS1缺陷同樣會(huì)干擾人類(lèi)大腦發(fā)育。

通過(guò)對(duì)兩個(gè)無(wú)親緣關(guān)系的家庭進(jìn)行基因檢測(cè)，研究人員發(fā)現(xiàn)，一種罕見(jiàn)的PEDS1突變與兩名兒童的嚴(yán)重發(fā)育障礙相關(guān)，其特征是發(fā)育遲緩和大腦較小。

為了驗(yàn)證因果關(guān)系，他們?cè)趯?shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭星贸�了PEDS1基因。這些實(shí)驗(yàn)證實(shí)，PEDS1對(duì)正常的腦發(fā)育至關(guān)重要，包括神經(jīng)細(xì)胞的生成和遷移。這些發(fā)現(xiàn)或許可解釋患兒表現(xiàn)出的臨床特征。

共同通訊作者、希伯來(lái)大學(xué)的Sagiv Shifman教授指出：“確定PEDS1是兒童發(fā)育障礙的致病基因并闡明其功能，為改善家庭診斷和遺傳咨詢(xún)打開(kāi)了大門(mén)，最終有望推動(dòng)靶向療法的開(kāi)發(fā)�！�

研究人員還發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)發(fā)育綜合征的遺傳模式可通過(guò)相關(guān)的生物學(xué)通路來(lái)預(yù)測(cè)。對(duì)于調(diào)控基因（比如參與調(diào)控轉(zhuǎn)錄和染色質(zhì)的基因），相關(guān)疾病通常呈顯性遺傳，這意味著基因的單個(gè)拷貝發(fā)生突變就足以致病。

相比之下，與代謝基因（包括PEDS1）相關(guān)的疾病多為隱性遺傳，需要基因的兩個(gè)拷貝都發(fā)生突變。這種生物學(xué)通路與遺傳模式之間的關(guān)聯(lián)有助于臨床醫(yī)生和研究人員識(shí)別并確定候選致病基因的優(yōu)先級(jí)。

這項(xiàng)研究繪制的圖譜展示了基因在發(fā)育過(guò)程中何時(shí)起作用，也有助于闡明自閉癥和發(fā)育遲緩的機(jī)制差異。必需基因與發(fā)育遲緩的相關(guān)性更強(qiáng)，而那些在神經(jīng)細(xì)胞形成階段起關(guān)鍵作用的基因則與自閉癥的相關(guān)性更強(qiáng)。這有助于解釋不同通路的破壞如何導(dǎo)致癥狀重疊。

為了推進(jìn)神經(jīng)發(fā)育研究，研究團(tuán)隊(duì)還開(kāi)放了一個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果在線數(shù)據(jù)庫(kù)，讓全世界的研究人員都能訪問(wèn)這些數(shù)據(jù)：https://aa-shifman.shinyapps.io/Neuro_Diff_Screen/。