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本刊推薦：為解決腫瘤持久細胞（DTPs/IPCs）介導的治療抵抗難題，Letai團隊開展針對線粒體凋亡耐受機制的突破性研究。研究發現化療或CAR-T治療后存活的持久細胞均依賴抗凋亡BCL-2蛋白獲得交叉耐藥性，而BH3模擬劑（如venetoclax）可成功逆轉這種耐藥狀態。該成果為克服腫瘤治療抵抗提供了新靶點，相關論文發表于《Cell Death & Differentiation》。
在腫瘤治療領域，一個棘手的現象長期困擾著臨床醫生和研究人員：即使使用高效的化療藥物或前沿的免疫療法，總有少量腫瘤細胞能夠幸存下來，這些被稱為"持久細胞"的幸存者會進入休眠狀態，最終導致腫瘤復發和治療抵抗。這類細胞如同腫瘤世界的"特種部隊"，不僅能抵抗最初的治療方案，甚至會對其他未接觸過的療法產生交叉耐藥性，形成難以攻克的治療屏障。
近日發表于《Cell Death and Differentiation》的研究論文首次揭示，無論是化療后存活的藥物耐受持久細胞，還是免疫療法后幸存的免疫治療持久細胞，都通過相同的生命線維持生存——即通過增強抗凋亡BCL-2家族蛋白的功能來逃避線粒體凋亡。這一發現如同找到了持久細胞的"阿喀琉斯之踵"，為開發新型聯合治療策略提供了關鍵理論基礎。
研究人員設計了一套精巧的實驗方案來驗證這一假說。他們分別用5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑和依托泊苷處理HeLa細胞構建DTPs模型，同時通過EGFR-CAR T細胞與HeLa/U251細胞共培養建立IPCs模型。通過動態BH3分析等技術，團隊發現兩種持久細胞均表現出線粒體凋亡信號通路的顯著抑制，而這種抑制狀態可通過BH3模擬劑特異性逆轉。
關鍵技術方法包括：通過IC90劑量化療或CAR-T細胞共培養建立持久細胞模型；采用CellTiter-Glo?發光法檢測細胞活力；運用動態BH3分析評估細胞凋亡敏感性；使用流式細胞術檢測細胞色素c釋放情況。
細胞死亡敏感性評估
通過比較不同處理組細胞的凋亡閾值，研究發現IPCs對多種化療藥物和放療的敏感性顯著降低，而DTPs同樣對T細胞殺傷和放療產生交叉抵抗。這種廣譜耐藥特性與線粒體凋亡通路的功能抑制直接相關。
分子機制解析
在分子水平上，持久細胞表現出抗凋亡蛋白依賴性增強的特征。BH3分析顯示這些細胞需要更高濃度的促凋亡信號才能觸發細胞色素c釋放，表明其凋亡啟動閾值明顯提高。這種變化與BCL-2等抗凋亡蛋白的功能上調密切相關。
治療策略探索
研究團隊驗證了BH3模擬劑venetoclax在逆轉耐藥狀態中的功效。該藥物能有效降低持久細胞的存活率，恢復其對常規治療的敏感性。值得注意的是，這種策略對DTPs和IPCs均有效果，說明靶向線粒體凋亡通路可能成為克服多種治療抵抗的通用方案。
轉錄組學特征
基因表達譜分析揭示DTPs與IPCs具有高度相似的轉錄特征，這從分子層面解釋了為何不同起源的持久細胞會表現出共同的耐藥表型。這種共享的分子特征為開發廣譜增效劑提供了依據。
本研究的重要價值在于將"持久細胞"這一概念從現象描述提升到了機制解析的新高度。研究證明不同應激條件下產生的持久細胞最終收斂于相同的生存策略——通過調節線粒體凋亡閾值來維持生存。這種機制的統一性為開發普適性的治療增敏方案提供了可能。
與鐵死亡等其它細胞死亡方式相比，靶向線粒體凋亡通路具有獨特的臨床優勢。BH3模擬劑venetoclax已在急性髓系白血病治療中積累了大量安全數據，其副作用譜相對明確可控。而鐵死亡誘導策略可能對內分泌器官造成較大損傷，且在雌激素水平較高的個體中療效可能受限。
該研究開辟了腫瘤治療的新思路：當腫瘤細胞通過某種機制逃避特定死亡方式時，可能會對另一種死亡方式產生超敏性。這種"此消彼長"的特性啟示我們，聯合不同細胞死亡機制的激活劑可能產生協同效應。正如研究所揭示的——未能殺死腫瘤細胞的治療，反而可能使其對另一種治療方式變得更加脆弱。
未來研究需要進一步探索這種機制在不同癌種中的普適性，以及如何將BH3模擬劑與現有治療方案進行最優組合。隨著對細胞死亡網絡認識的深入，我們有理由相信，針對持久細胞的精準打擊策略將為克服腫瘤治療抵抗提供新的突破口。
