《Journal of Molecular and Cellular Cardiology》：Transcription initiation factor-1A regulates the contraction of vascular smooth muscle and maintains blood pressure
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TIF-1A通過調控核糖體生物合成影響血管平滑肌細胞收縮功能，其基因敲除小鼠模型顯示血壓降低和血管收縮反應減弱，抑制RNA Pol I的藥物BMH-21在自發性高血壓大鼠中驗證了其降壓效果，為高血壓治療提供新靶點。
岳曉琳|王亞偉|吳志楠|盧漢林|姜帆|張文成|劉艷
國家羅賓理論創新與轉化重點實驗室、教育部、國家衛生健康委員會、中國醫學科學院及山東省心血管重塑與功能研究重點實驗室、山東大學齊魯醫院心臟病科，中國濟南市文華西路107號，250012
摘要
高血壓是一種受多種因素影響的復雜疾病。RNA聚合酶I（pol I）特異性轉錄起始因子-1A（TIF-1A）通過參與形成有活性的前起始復合物來調控核糖體的生物合成。然而，關于TIF-1A在血管平滑肌細胞（VSMCs）中的作用及其對血壓的影響，目前了解的信息仍然有限。本研究探討了TIF-1A在調節平滑肌收縮中的生物學功能，并探索了高血壓的潛在治療靶點。通過將Tif-1a flox/flox小鼠與SMMHC-CreERT2小鼠雜交，成功制備了血管平滑肌特異性Tif-1a敲除（Tif-1aSMKO）小鼠。使用血管緊張素II（Ang II）處理的小鼠和自發性高血壓大鼠作為高血壓的動物模型。Ang II誘導的小鼠平滑肌細胞模型用于體外觀察。與對照組相比，Tif-1aSMKO小鼠的血壓較低，其腸系膜動脈段對血管收縮劑的收縮反應也較弱。Tif-1aSMKO小鼠的功能異常歸因于核糖體功能障礙，導致核糖體生物合成減少。相應地，Tif-1a缺陷的平滑肌細胞中與平滑肌收縮相關的蛋白質表達也降低。最終，Tif-1a在血管平滑肌中的特異性缺失減輕了Ang II誘導的高血壓和血管重塑。RNA聚合酶I轉錄抑制劑BMH-21的給藥可改善自發性高血壓大鼠的高血壓癥狀。TIF-1A通過調節核糖體生物合成來調控血管平滑肌收縮并維持血壓穩定。因此，抑制TIF-1A可能成為治療高血壓的新方向。
背景
高血壓是全球疾病負擔的重要因素，目前全球有超過10億成年人患有此病，預計到2030年這一數字將增至約15億[1]。高血壓是冠心病、中風以及其他多種導致死亡的心血管疾病的主要原因。盡管已有相對完善的高血壓治療方法，但全球僅有不到五分之一的患者病情得到有效控制。
人類病例
在部分胃切除術中收集了正常血壓和高血壓患者的腸系膜動脈樣本。所有涉及人類的實驗均遵循赫爾辛基宣言進行，并獲得了山東大學齊魯醫院醫學倫理委員會的批準（KYLL-202310 (YJ) -040）。每位參與者均簽署了知情同意書。詳細的人類受試者信息見補充表S1。
動物
Tif-1a
TIF-1A在高血壓動脈中的高表達
為探究TIF-1A在血壓調節中的潛在作用，我們首先檢測了健康人群和高血壓患者血管平滑肌動脈中TIF-1A的表達情況，發現高血壓患者的腸系膜動脈中TIF-1A表達水平升高（圖1A）。高血壓組患者的收縮壓超過140毫米汞柱或舒張壓超過90毫米汞柱（表S1）。隨后在高血壓小鼠的主動脈中也得到了相同的結果（圖1B和C）。
討論
我們研究了TIF-1A在調節平滑肌收縮和血壓中的作用。TIF-1A在高血壓動脈中高表達。通過構建條件性敲除小鼠，我們證明VSMCs中TIF-1A的缺失可降低血壓和對血管收縮劑的動脈收縮反應。從機制上講，TIF-1A可能通過促進核糖體生物合成來上調收縮相關蛋白的表達。
人工智能（AI）披露
本研究中未使用AI輔助技術。
CRediT作者貢獻聲明
岳曉琳：撰寫初稿、數據可視化、結果驗證、實驗設計。
王亞偉：結果驗證、數據管理、概念構思。
吳志楠：結果驗證、實驗監督、方法學設計、數據分析。
盧漢林：撰寫與編輯、數據可視化、結果驗證、實驗監督、方法學設計。
姜帆：資源協調、方法學設計。
張文成：撰寫與編輯、項目統籌、資金申請、數據管理、概念構思。
劉艷：撰寫與
倫理審批與參與同意
在部分胃切除術中收集了正常血壓和高血壓患者的腸系膜動脈樣本。所有涉及人類的實驗均遵循赫爾辛基宣言進行，并獲得了山東大學齊魯醫院醫學倫理委員會的批準（KYLL-202310 (YJ) -040）。所有動物實驗均按照動物護理和使用委員會的批準方案實施。
資助
本研究得到了國家自然科學基金（編號：82270457、82470499、82500496）、山東省自然科學基金（編號：ZR2024ZD23、ZR2024QH536、ZR2025QC1707）、山東省泰山學者項目（編號：tstp20240852、tsqn202507337）的資助。
利益沖突聲明
作者聲明不存在利益沖突。
致謝
我們感謝山東大學齊魯醫院心血管重塑與功能研究重點實驗室及心臟病科的支持。
