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利用髓母細(xì)胞瘤的克隆動(dòng)態(tài)特性克服治療耐藥性 現(xiàn)已可供購(gòu)買
《Clinical Cancer Research》：Leveraging Medulloblastoma Clonal Dynamics to Overcome Treatment Resistance Available to Purchase
【字體： 大 中 小 】 時(shí)間：2026年01月07日 來(lái)源：Clinical Cancer Research 10.2
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髓母細(xì)胞瘤治療研究揭示BMI1抑制劑協(xié)同PI3K通路靶向可克服耐藥，通過(guò)磷蛋白組學(xué)和CRISPR篩選發(fā)現(xiàn)mTOR/AKT/PLK1通路關(guān)鍵調(diào)控節(jié)點(diǎn)，為臨床聯(lián)合療法提供新策略。
髓母細(xì)胞瘤是一種常見的兒童腦腫瘤，具有不同的分子亞群。其中，3組髓母細(xì)胞瘤與較高的復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移潛能和較差的患者預(yù)后相關(guān)。針對(duì)B細(xì)胞特異性Moloney小鼠白血病病毒插入位點(diǎn)1（BMI1）的小分子抑制劑已被證明對(duì)多種惡性腫瘤有效，包括兒童髓母細(xì)胞瘤。盡管我們之前發(fā)表的體內(nèi)研究為使用小分子抑制劑治療3組髓母細(xì)胞瘤的BMI1提供了有希望的概念驗(yàn)證，但這還不足以根除腫瘤。
在這項(xiàng)研究中，在對(duì)BMI1抑制劑PTC596進(jìn)行臨床前驗(yàn)證后，我們利用DNA條形碼技術(shù)來(lái)分析3組髓母細(xì)胞瘤在單獨(dú)接受化療和放療方案以及聯(lián)合PTC596治療時(shí)的克隆動(dòng)態(tài)。在發(fā)現(xiàn)少數(shù)耐藥克隆后，我們通過(guò)磷酸蛋白質(zhì)組學(xué)分析和全基因組規(guī)律間隔短回文重復(fù)序列（CRISPR）篩選來(lái)尋找潛在的可藥物化分子弱點(diǎn)。
通過(guò)比較PTC596治療前后關(guān)鍵信號(hào)激酶的磷酸化模式與體外全基因組CRISPR/CRISPR相關(guān)蛋白9篩選得到的敏感基因列表以及人類神經(jīng)干細(xì)胞中的必需基因，我們識(shí)別出幾個(gè)特定于某些環(huán)境的mTOR、AKT和PLK1通路調(diào)節(jié)因子。隨后，發(fā)現(xiàn)通過(guò)enzastaurin靶向PI3K通路與BMI1抑制聯(lián)合使用具有最大的協(xié)同效應(yīng)。
這項(xiàng)工作為小分子抑制劑與PTC596聯(lián)合使用以增強(qiáng)緩解期的持久性和延長(zhǎng)難治性3組髓母細(xì)胞瘤患者的生存期奠定了基礎(chǔ)。
利用髓母細(xì)胞瘤克隆動(dòng)態(tài)克服治療耐藥性
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