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        綜述:聚合物微球在血管內治療中的應用:從基礎研究到臨床應用

        《Biomaterials》:Polymer microspheres in endovascular therapy: From fundamental research to clinical application

        【字體: 時間:2026年01月07日 來源:Biomaterials 12.9

        編輯推薦:

          微球栓塞療法在肝癌、副神經節瘤、子宮肌瘤、前列腺增生及痔瘡治療中的應用研究進展,重點分析天然與合成聚合物微球的材料特性、臨床效果及安全性。通過整合多學科臨床數據,揭示不同血管環境對微球設計(如密度、尺寸、降解性)的協同作用,提出基于生物相容性交聯材料(如殼聚糖、PVA)的優化方案。

          
        安德烈·N·庫斯科夫|帕維爾·P·庫利科夫|帕維爾·A·尤達耶夫|安東·S·圖皮科夫|葉卡捷琳娜·A·列索瓦婭|安東·A·凱斯基諾夫|亞歷山大·A·阿爾秋霍夫
        俄羅斯門捷列夫化學技術大學,米烏斯卡亞廣場9號,125047,莫斯科,俄羅斯

        摘要

        本綜述重點介紹了基于天然和合成聚合物的微球在肝細胞癌血管栓塞、嗜鉻細胞瘤、子宮肌瘤、前列腺增生和痔瘡患者動脈栓塞領域的最新研究進展。特別關注了不同尺寸微球的臨床研究,以評估栓塞過程的有效性和安全性。通過對過去五年在化學栓塞和放射栓塞領域的研究成果進行分析,可以得出結論:最具有開發潛力的聚合物基質是交聯天然聚合物,如明膠和殼聚糖。研究表明,聚乙烯醇微球以及基于乙烯-乙烯醇共聚物的液態栓塞劑對于各種位置的嗜鉻細胞瘤患者的術前栓塞是有效且安全的。對于子宮肌瘤、前列腺增生和內痔的治療,最有效的栓塞劑是表面涂有明膠的交聯三丙烯酸酯微球以及表面涂有聚膦烷的微球。與以往僅關注單一應用的綜述不同,本研究提供了跨多個臨床專業的跨學科分析,強調了材料設計與臨床結果之間的關系。該綜述可能對生物工程師、材料科學家、化學家以及在生物聚合物材料和介入治療領域工作的醫生具有參考價值。

        引言

        近年來,新的劑型被引入腫瘤學實踐,這些劑型能夠實現藥物的持續和可控釋放。采用這類劑型的必要性在于,傳統劑型(如片劑)只能提供一次性、短期的非選擇性藥物釋放。而新的藥物輸送系統和劑型則可以實現選擇性的長期釋放,并可能降低副作用[1]。新的劑型主要包括儲庫型藥物劑型——這類劑型通過注射將治療劑緩慢釋放到血液中,并在特定的病變組織中積累[2]。
        對于無法手術的實體瘤(尤其是肝細胞癌)的治療,通常使用儲庫型劑型,這些劑型多為球形,直徑范圍為40至900微米,具體取決于腫瘤微血管網絡的直徑。選擇微米級而非納米級劑型的原因是為了完全阻斷腫瘤微血管網絡,從而導致腫瘤組織缺血和死亡[3]。與其他形狀的微粒不同,微球可以實現尺寸的一致性,這有助于將其精準輸送到腫瘤部位;在某些情況下,微球還可以設計成多孔或中空結構,便于封裝化療藥物[4]。通過離子交換或吸附方式裝載化療藥物的微球可以提高藥物的效果[5],實現緩慢可控的釋放,減少藥物向非目標區域的擴散,從而降低癌癥治療的副作用[6]。此外,與傳統的化療方法相比,微球的優勢在于可以通過一次注射同時給予多次劑量的治療藥物[7]。
        然而,將微球輸送到腫瘤部位存在一個挑戰:某些微球的密度較高(例如玻璃微球的密度為3.6克/毫升,大約是血漿密度的三倍[8]),這可能導致微球快速沉淀并意外栓塞腫瘤血管。其他問題還包括:1)某些微球(如TheraShere玻璃微球,由氧化鋁和二氧化硅制成,用釔-90標記,具有放射性)不可生物降解,會在肝臟中積聚,從而影響后續的栓塞治療[8];2)這些微球在體內難以可視化,妨礙了精確的治療評估[9]。目前,人們關注的是基于交聯的生物相容性和可生物降解聚合物的放射性核素標記或化療藥物固定微球,這類微球的密度與血液相當,顆粒大小分布均勻,具有足夠的彈性,能夠通過導管有效輸送到動脈并防止導管堵塞[9]。
        除了用于治療無法手術的癌癥外,栓塞微球還可用于治療良性腫瘤和內痔。與手術相比,栓塞治療的優勢在于能夠精確阻斷目標血管,降低對非目標血管的損傷風險,同時減少術后創傷、疼痛和出血的風險[10]。對于痔瘡患者,微球的并發癥較少,且其栓塞效果優于基于凝膠形成聚合物的液態栓塞劑[11]。已有研究專門探討了微球在惡性肝腫瘤栓塞中的應用[12-15],這些研究關注了治療的副作用以及用于制造微球的聚合物。例如,2022年發表的一篇綜述文章[16]分析了基于聚乙烯醇(PVA)、明膠和聚丙烯酸酯的栓塞劑,討論了它們的優缺點及開發過程中的限制和問題[16]。雖然之前的綜述主要關注單一應用或材料類別,但本綜述旨在通過綜合分析五個不同臨床領域(腫瘤學(肝細胞癌)、血管外科(嗜鉻細胞瘤)、婦科(子宮肌瘤)、泌尿科(良性前列腺增生)和直腸科(痔瘡)中的微球應用,填補這一空白。我們整合了近年來的研究成果,探討了材料屬性和微球設計對不同臨床環境下的治療效果的影響,總結了下一代栓塞劑合理設計的共同原則。通過將材料科學與多種臨床實踐相結合,本文提供了目前文獻中缺乏的全面視角,突出了基于微球的栓塞技術在人體血管系統中的多功能性和特定要求。

        部分內容摘要

        用于治療肝細胞癌的微球

        肝臟是最常受到惡性腫瘤影響的實質性器官。在所有原發性肝臟惡性腫瘤中,肝細胞癌(HCC)的發病率高達90%[17],而膽管癌的發病率僅為10%[18]。肝細胞癌是一個嚴重的全球健康問題,在所有腫瘤疾病中死亡率排名第三[18]。治療肝細胞癌的金標準是肝切除術,在少數情況下采用肝移植[19]。然而,仍有50-70%的患者無法接受這些治療。

        聚乙烯醇

        聚乙烯醇(PVA)是一種自上個世紀中葉以來就應用于生物醫學領域的生物相容性聚合物。基于PVA的微球具有彈性變形能力,能夠在通過動脈導管輸送微球的過程中完全填充血管腔道,從而阻斷血液供應[61,62]。基于PVA的微球在肝細胞癌患者的DEB-TACE(藥物洗脫栓塞化療)治療中表現出高效性和安全性。

        嗜鉻細胞瘤患者的栓塞治療

        嗜鉻細胞瘤是一種起源于神經外胚層的良性腫瘤,來源于血管外膜或相關神經的嗜鉻細胞[112]。這類腫瘤可發生在腹部、盆腔、胸部、頭部、頸部[113]及縱隔等部位。嗜鉻細胞瘤常與血管和顱底神經緊密相連,具有豐富的血管供應且邊界不明確[113]。

        子宮肌瘤患者的栓塞治療

        子宮肌瘤是影響育齡婦女最常見的良性子宮腫瘤[123]。約25-30%的子宮肌瘤患者會出現月經過多、盆腔疼痛、腸道和泌尿系統癥狀以及不孕等癥狀[124]。目前針對子宮肌瘤的藥物治療選擇有限,常用的藥物(孕激素、口服避孕藥、促性腺激素釋放激素激動劑和拮抗劑)主要用于短期止血[124]。

        前列腺動脈栓塞

        良性前列腺增生(BPH)在60歲男性中的發病率約為60%,且隨年齡增長而增加[134]。近三分之一的BPH患者會出現下尿路癥狀,這會影響生活質量[135]。α-阻滯劑和5α-還原酶抑制劑藥物治療可降低疾病進展的風險,但仍有一部分患者會出現反復的尿路感染[136]。傳統的外科方法(如經尿道切除術)也是常用的治療手段[134]。

        痔動脈栓塞

        痔病是最常見的肛門直腸疾病[149]。盡管約10%的患者最終需要手術治療,但由于手術的禁忌癥以及術后疼痛和護理的復雜性,人們開始探索新的微創治療方法[150]。栓塞痔動脈血流是一種有前景的替代方案,可替代Milligan-Morgan痔切除術、痔結扎術和多普勒引導的痔動脈結扎術等傳統方法[150]。

        關鍵考慮因素:生物相容性、穩定性和局限性

        聚合物微球在血管內治療的臨床應用和長期成功不僅取決于其基本功能(血管阻塞和藥物輸送),還取決于多個相互關聯的關鍵因素。這些因素包括確保生物相容性和血液相容性、維持化學和物理穩定性,以及減輕物理侵蝕和非靶效應等固有局限性。系統評估這些因素對于微球的成功應用至關重要[151]。

        與替代療法的比較分析

        微球栓塞技術的臨床價值需通過與現有治療方法的直接比較才能得到充分認識。這種技術并非萬能替代方案,而是介入治療手段的補充,具有獨特的優勢與局限性,需要根據手術和其他微創方法進行權衡[152]。

        結論

        本綜述綜合了聚合物微球在五個臨床領域(腫瘤學(肝細胞癌)、血管外科(嗜鉻細胞瘤)、婦科(子宮肌瘤)、泌尿科(良性前列腺增生)和直腸科(痔瘡)中的應用現狀,揭示了材料設計與治療效果之間的關鍵關聯。我們的分析表明,臨床效果從根本上受材料特性的影響[153]。

        縮寫說明

        A2AR:腺苷受體,調控細胞因子生成
        BPH:良性前列腺增生
        DEB-TACE:藥物洗脫栓塞化療
        DMSO:二甲基亞砜
        DNA:脫氧核糖核酸
        DSM:可降解淀粉微球
        EMA:歐洲藥品管理局
        FDA:美國食品藥品監督管理局
        HA:透明質酸
        HCC:肝細胞癌
        LM:腹腔鏡子宮肌瘤切除術
        PAE:前列腺動脈栓塞
        PVA:聚乙烯醇
        SCH-58261:

        CRediT作者貢獻聲明

        安德烈·N·庫斯科夫:撰寫與編輯、驗證、項目監督、方法論設計、概念構思。帕維爾·P·庫利科夫:撰寫與編輯、資源協調、項目監督。帕維爾·A·尤達耶夫:初稿撰寫、可視化處理、驗證、軟件應用、方法論設計。安東·S·圖皮科夫:撰寫與編輯、初稿撰寫、可視化處理、驗證、軟件應用。葉卡捷琳娜·A·列索瓦婭:撰寫與編輯、項目監督。

        資金支持

        本研究得到了聯邦醫學與生物局的支持,屬于聯邦國家預算機構“生物醫學健康風險戰略規劃與管理中心”的項目編號#388–00083–25-00的一部分。

        未引用的參考文獻

        [89]

        利益沖突聲明

        作者聲明不存在利益沖突。
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