顱骨成形術(shù)是一種長期的神經(jīng)外科手術(shù)，旨在修復(fù)顱骨缺陷，以重建完整的顱骨結(jié)構(gòu)，從而保護(hù)大腦。它還可以改善前庭系統(tǒng)的平衡，降低跌倒風(fēng)險[1]，緩解顱骨切除術(shù)后綜合征[2]，并提升外觀效果[3]。這種手術(shù)通常在患者經(jīng)過顱骨切除術(shù)并康復(fù)后進(jìn)行[4]。它為有顱骨畸形的患者提供了美學(xué)重建和保護(hù)的優(yōu)點[5]。

盡管顱骨成形術(shù)已經(jīng)取得了顯著進(jìn)展，但它仍然存在一些并發(fā)癥，包括骨瓣吸收、感染和術(shù)后出血[6]。值得注意的是，在分離肌肉皮膚瓣和硬腦膜層時，嚴(yán)重的粘連或分離不當(dāng)會延長手術(shù)時間[7]。這些層的錯誤定位可能導(dǎo)致腦皮質(zhì)出血、腦脊液（CSF）泄漏、硬膜外出血以及顳肌損傷[7]。標(biāo)準(zhǔn)的顱骨切除術(shù)常常伴隨著硬腦膜粘連的形成，即在硬腦膜和周圍組織之間形成瘢痕組織，這會復(fù)雜化后續(xù)的顱骨成形術(shù)[8]。這些廣泛的粘連可能會延長手術(shù)時間，增加硬膜損傷和腦部創(chuàng)傷的風(fēng)險，并增加手術(shù)難度。此外，初次顱骨切除術(shù)與后續(xù)顱骨成形術(shù)之間的時間間隔越長，粘連分離的難度也越大。在這種情況下，使用硬膜抗粘連屏障對于減輕這些挑戰(zhàn)和促進(jìn)更安全、更有效的后續(xù)顱骨成形術(shù)至關(guān)重要[9]。使用硬膜替代物也存在副作用。Azab等人[10]對減壓顱骨切除術(shù)后進(jìn)行顱骨成形術(shù)的患者中促進(jìn)分離的潛在技術(shù)進(jìn)行了系統(tǒng)回顧。分析包括了來自多個國家的22項研究，共570名患者。其中479名患者中有99名（20.5%）在顱骨成形術(shù)后出現(xiàn)了并發(fā)癥，具體包括硬膜外或硬膜下積液（8.4%）、傷口感染（8.1%）、硬膜撕裂（2.0%）、腦皮質(zhì)損傷（1.2%）和硬膜鈣化（0.4%）。

目前用于顱骨切開術(shù)的抗粘連膜包括聚四氟乙烯（PTFE）硬膜替代物（Preclude? Dura Substitute，W.L. Gore & Associates Inc.）[11]和硅彈性體片材（SILASTIC? Sheeting，Dow Corning Corporation醫(yī)療產(chǎn)品部門）[8]。雖然PTFE和硅彈性體能有效防止與周圍組織的粘連，但它們的不可生物降解性帶來了一定的挑戰(zhàn)。特別是，不可生物降解的膜可能會增加感染的風(fēng)險[12,13]。此外，有些病例中還記錄了腦脊液泄漏[12,14]。這可能是由于縫合線周圍形成了膠原蛋白；當(dāng)縫合線被移除時，膠原蛋白也會隨之脫落，重新打開原來的針孔[9]。Pierson等人[15]對39名患者使用ePTFE膜作為抗粘連屏障的情況進(jìn)行了回顧性分析，報告了25%的并發(fā)癥發(fā)生率，包括感染、術(shù)后積液、血腫、再次手術(shù)和癲癇發(fā)作。多項臨床研究也指出，硅膠植入物也存在并發(fā)癥風(fēng)險，如囊腫形成、感染、移位等[16]。

鈦因其優(yōu)異的生物相容性、非炎癥性、耐腐蝕性和生物惰性而被廣泛認(rèn)可并常用于顱骨成形術(shù)中作為植入材料[17]。此外，鈦還具有出色的機械強度、可塑性和較低的感染風(fēng)險，使其成為金屬移植選項中的首選[18]。特別是在顱骨成形術(shù)中，鈦的使用減少了血腫形成、不適當(dāng)?shù)馁N合以及需要再次手術(shù)等并發(fā)癥[19]。使用鈦網(wǎng)進(jìn)行顱骨成形術(shù)時，與可用材料相比，相關(guān)的感染發(fā)生率最低。在一個由四名患者組成的病例系列中，每次都能完全恢復(fù)顱骨的形狀和連續(xù)性，鈦網(wǎng)植入物提供了足夠的剛性和抗拉強度[20]。然而，如果不進(jìn)行包括機械拋光、噴砂、不同酸浸泡和/或電化學(xué)陽極氧化在內(nèi)的廣泛表面處理，鈦可能會促進(jìn)細(xì)胞粘附，從而影響植入物的性能[21]。因此，最近的研究重點在于設(shè)計表面改性技術(shù)，以賦予鈦表面抗粘連特性，或開發(fā)新的抗粘連植入材料來替代鈦。

作為一種可生物降解的替代品，Shi等人[9]研究了靜電紡絲聚（ε-己內(nèi)酯）（PCL）/明膠（PG）混合膜作為減壓顱骨切除術(shù)后的抗粘連屏障的應(yīng)用，旨在防止粘連形成并支持后續(xù)的顱骨成形術(shù)。在這項研究中，使用不同的PCL與明膠比例制備了PG納米纖維膜，并通過體外和體內(nèi)實驗對其進(jìn)行了表征。PG膜表現(xiàn)出優(yōu)異的生物相容性和有效的細(xì)胞隔離效果，較高的明膠含量增強了細(xì)胞粘附和增殖。在兔子體內(nèi)植入六個月后，確認(rèn)了該膜的生物相容性和可調(diào)的生物降解行為。此外，在植入一個月后，未觀察到PG膜與硬腦膜或與顳肌之間的粘連。Park等人[22]還開發(fā)了一種由兩層組成的抗粘連生物降解雙層復(fù)合膜：一層是甲基氧基聚（乙二醇）-聚（L-乳酸-co-甘醇酸）（mPEG-PLGA）薄膜，另一層是交聯(lián)的膠原-透明質(zhì)酸（Col-HA）膜。Col-HA層設(shè)計用于與受損組織接觸，促進(jìn)傷口愈合，而mPEG-PLGA層則作為屏障，防止相鄰組織之間的粘連。體外粘附實驗表明，與mPEG-PLGA薄膜、PLGA薄膜或Interceed?（氧化纖維素）相比，Col-HA膜上的細(xì)胞粘附顯著更高。相反，mPEG-PLGA薄膜表現(xiàn)出最低的細(xì)胞附著性能，證實了其作為抗粘連材料的有效性。

本研究的目的是設(shè)計一種生物活性聚合物涂層，以防止顱骨重建過程中的腦部瘢痕形成。該涂層由負(fù)載了基于樺木素二琥酸鹽和聚（乙二醇）（PEG-DBB）的三羧酸衍生物的聚（乙烯醇）（PVA）制成。PVA是一種合成聚合物，以其水溶性、生物相容性、無毒性和可生物降解性而聞名。PVA的一個關(guān)鍵優(yōu)勢是它與水基溶劑的兼容性。PVA的靜電紡絲技術(shù)可以形成納米纖維，這些納米纖維在藥物輸送、組織工程和過濾等領(lǐng)域具有潛在應(yīng)用。使用水作為溶劑特別有利，因為它消除了對有毒有機溶劑的需求，使過程更加環(huán)保，適合生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用[23]。然而，盡管有這些優(yōu)勢，PVA本身具有生物惰性，缺乏內(nèi)在的生物活性。為了解決這個問題，PVA被修改了一種樺木素衍生物，樺木素是一種對黑色素瘤、神經(jīng)外胚層和惡性腦腫瘤細(xì)胞具有選擇性細(xì)胞毒性的三萜類化合物[24]，這種化合物會影響線粒體穩(wěn)定性、能量代謝平衡和神經(jīng)元凋亡[25]。所提出的涂層的調(diào)節(jié)粘附性預(yù)計與樺木素的綜合作用有關(guān)，樺木素可以調(diào)節(jié)整合素表達(dá)并抑制細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的粘附[26]，同時PVA的高度親水性進(jìn)一步減少了粘附。進(jìn)行了全面分析，以評估PVA/PEG-DBB的形態(tài)和物理化學(xué)性質(zhì)。使用神經(jīng)母細(xì)胞瘤、纖維母細(xì)胞和骨肉瘤細(xì)胞進(jìn)行了細(xì)胞毒性評估，以確保材料的生物相容性。最后，作為概念驗證，開發(fā)的涂層成功應(yīng)用于鈦基底上，驗證了其在顱骨重建中的潛力，并展示了其在再生醫(yī)學(xué)和植入技術(shù)中的應(yīng)用前景。

樺木素從Natchem（波蘭克拉科夫）購買。其純度通過核磁共振光譜和熔點分析進(jìn)行了確認(rèn)。根據(jù)之前的方法[27]，樺木素二琥酸鹽被制備成白色無定形粉末。聚酐PEG-DBB是通過樺木素二琥酸鹽和聚（乙二醇）（PEG）的三羧酸衍生物的熔融縮合獲得的。

靜電紡絲是一種高效的技術(shù)，可以形成具有可調(diào)尺寸的纖維涂層。通過適當(dāng)選擇靜電紡絲條件，可以形成直徑和長度范圍狹窄的微纖維或納米纖維，這些纖維可以排列成多孔涂層或支架。優(yōu)化后的條件允許形成直徑在52 nm到232 nm之間的PVA纖維，平均直徑為131±40 nm（圖1A）。

總之，我們的研究介紹了一種新型生物活性涂層，該涂層由嵌入樺木素二琥酸鹽的聚合物納米纖維組成，沉積在Ti-6Al-4V基底上，旨在減少顱骨成形術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥。通過包括形態(tài)分析、傅里葉變換紅外光譜（FTIR）和體外生物實驗在內(nèi)的全面表征，我們證明了該涂層在提高生物相容性和減少細(xì)胞粘附方面的有效性。

作者聲明他們沒有已知的財務(wù)利益或個人關(guān)系可能影響本文報告的工作。

這項研究由西里西亞工業(yè)大學(xué)資助（32/014/SDU/10-27-30, 31/160/RGJ25/0277）。為了實現(xiàn)開放獲取，作者已將本提交的所有作者接受的手稿（AAM）版本應(yīng)用于CC-BY公共版權(quán)許可。