近年來，RNA 正迅速成為新藥研發領域的重要靶點。研究表明，RNA 不僅是遺傳信息的傳遞載體，還可以折疊成復雜而精巧的三維結構，并與小分子實現“鑰匙—鎖”式的精準識別與結合，進而調控關鍵生命過程。首款用于治療脊髓性肌萎縮癥的靶向RNA小分子藥物利司撲蘭（Risdiplam）的成功獲批，進一步證明了該領域的可行性與應用前景。然而，傳統的靶向RNA的小分子藥物研發仍面臨周期長、成本高、成功率低等諸多挑戰，亟需結合人工智能等新方法實現突破。

2026年1月2日，清華大學的張強鋒和北京大學的汪陽明團隊合作，在《自然-生物技術》（Nature Biotechnology）在線發表題為“不依賴RNA三級結構的小分子-RNA相互作用預測”（Predicting small molecule–RNA interactions without RNA tertiary structures）的研究論文。該工作開發了一個名為SMRTnet的人工智能方法，僅依賴RNA二級結構信息，即可實現對小分子-RNA互作關系及其潛在結合位點的精準預測。通過系統的計算分析與實驗驗證，研究團隊全面展示了該方法在藥物篩選中的優越性能，為靶向RNA的小分子藥物研發提供了一種全新的技術路徑。

圖1：SMRTnet研究概覽

該研究團隊首先驗證了SMRTnet的預測結果與已知的小分子-RNA互作數據之間具有高度一致性，其整體預測準確性也顯著優于目前國內外主流計算方法，達到國際先進水平。值得一提的是，SMRTnet還具備良好的模型可解釋性，嫩個夠對小分子在RNA上潛在結合位點進行準確定位。該研究團隊進一步以包含 7,350 種天然產物及代謝物的化合物庫和10個疾病相關 RNA 靶點為研究對象，開展了大規模的計算篩選與體外實驗驗證：從模型優先排序篩選出的190個候選化合物中，平均實驗命中率達到 21.1%，部分靶點的命中率甚至達到50%，顯著高于許多傳統高通量實驗篩選中常見的約 0.1%–1% 的命中水平。這些研究結果表明，SMRTnet能夠大幅降低實驗成本，并有效加速早期藥物篩選進程。

圖2：SMRTnet計算評估與實驗驗證

研究團隊以長期被視為“不可成藥”的癌癥靶點MYC為例，將研究重點轉向其RNA靶標MYC RNA，并聚焦對MYC的表達調控至關重要的IRES（內部核糖體進入位點）元件。通過SMRTnet的預測并結合實驗驗證，研究團隊鑒定出多個可與MYC IRES結合的小分子。其中，一個具有成藥潛力的小分子能夠在轉錄和翻譯層面顯著降低 MYC 表達，并在三種不同的癌細胞系中有效抑制細胞增殖、促進細胞凋亡，展現出良好的抗腫瘤活性。

綜上所述，該研究團隊開發了人工智能方法 SMRTnet，并通過大規模計算篩選結合體外驗證，系統地證明了該方法在小分子-RNA互作預測與結合位點鑒定方面的優越性，提高了藥物初篩的效率，并為后續結構優化與體內驗證奠定了基礎。該研究不僅為靶向RNA小分子藥物的早期發現提供了一條高效且可復用的技術路徑，也展示了人工智能在加速靶向 RNA的小分子藥物研發前期篩選中的潛在價值。

清華大學生命科學學院博士后費宇涵（現中國藥科大學藥學院教授）、2020級博士生王鵬飛和2021級博士生張佳勝為論文的共同第一作者。清華大學生命科學學院/北京生物結構前沿研究中心張強鋒副教授和北京大學未來技術學院汪陽明教授為論文的共同通訊作者。清華大學生命科學學院2023級博士生單心月、2022級博士生蔡子霖和2021級博士生馬劍博亦為本研究做出了重要貢獻。該研究獲得了國家重點研發計劃、國家自然科學基金、北京市自然科學基金、北京生物結構前沿研究中心、清華-北大生命科學聯合中心、核糖核酸北京研究中心以及新基石科學基金會所設立的科學探索獎等多方資助支持。清華大學蛋白質研究技術中心，清華大學藥學技術中心，中國科學院生物物理研究所蛋白質科學研究平臺為該研究提供了技術支持。

代碼鏈接：https://github.com/Yuhan-Fei/SMRTnet

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41587-025-02942-z