逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子是可移動的DNA片段，廣泛存在于真核生物的基因組中。這些所謂的“跳躍基因”可以復制并插入基因組新位點，導致包括癌癥在內(nèi)的各種疾病。

不過，除了致突變作用外，其基因產(chǎn)物是否參與癌癥進程仍不明確。

圣裘德兒童研究醫(yī)院的研究人員近日發(fā)現(xiàn)，逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子不僅具有致突變潛力，還通過重塑3D基因組結(jié)構(gòu)來調(diào)控癌癥基因表達。這種作用是此前從未發(fā)現(xiàn)的。

這項研究成果于1月5日發(fā)表在《Cancer Discovery》雜志上，對了解癌癥發(fā)展機制具有重要意義。

LINE-1是人類基因組中唯一具有自主轉(zhuǎn)座能力的逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子，其轉(zhuǎn)座能力在正常細胞中常受到抑制，但在癌細胞中卻經(jīng)常莫名其妙地升高。

由于LINE-1逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子具有引起遺傳改變的能力，它們被認為是癌癥的主要驅(qū)動因素，但具體如何實現(xiàn)這一點，人們還知之甚少。

通訊作者、圣裘德兒童研究醫(yī)院的Jian Xu博士表示：“矛盾之處在于，如果這個結(jié)論成立，我們理應(yīng)觀察到更多由其引發(fā)的致癌突變。然而，無論是文獻記載還是我們的分析結(jié)果，這些事件都相對罕見。這表明它可能不是這些逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子驅(qū)動癌癥發(fā)展的普遍機制。”

為了探究LINE-1元件失調(diào)如何導致癌癥，研究團隊采用轉(zhuǎn)錄組學分析和單分子RNA原位雜交等方法，深入分析了重新激活的LINE-1基因產(chǎn)物在腫瘤生物學中的作用。

他們開發(fā)出一種基于長讀長測序的染色質(zhì)構(gòu)象分析方法，能夠讀取復雜的逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子長片段區(qū)域，為LINE-1形成的3D相互作用提供了前所未有的見解。研究結(jié)果揭示了此前未被發(fā)現(xiàn)的LINE-1在癌癥中的功能。

研究人員發(fā)現(xiàn)，由進化較晚的LINE-1位點產(chǎn)生的RNA在很大程度上仍然與染色質(zhì)有關(guān)，它們通過促進基因組結(jié)構(gòu)變化，將通常相隔很遠的染色質(zhì)區(qū)域拉近。這些結(jié)構(gòu)變化使得驅(qū)動癌細胞增殖的基因得以高水平表達。

“染色質(zhì)相關(guān)的LINE-1 RNA可以招募特定的RNA結(jié)合蛋白，在特定的基因組位點組裝成高階的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，形成我們所說的‘HILLs’，也就是高度交互的LINE-1位點，”Xu博士解釋說。

“換句話說，這些HILLs將染色質(zhì)的不同區(qū)域拉在一起，創(chuàng)造出一個更有利于致癌基因表達的環(huán)境。”

這些結(jié)構(gòu)變化表明，盡管LINE-1可通過遺傳改變促進癌癥，但更普遍的機制似乎是非遺傳的，通過重新調(diào)整3D基因組結(jié)構(gòu)來支持癌癥基因表達。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象很普遍；他們觀察的幾乎所有癌細胞都存在LINE-1重新激活現(xiàn)象，并能形成HILL結(jié)構(gòu)。

這項研究揭示了人們意想不到的LINE-1逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子對癌癥基因表達的貢獻。

“未來，我們希望在更廣闊的層面上了解這些豐富的基因組重復元件如何影響癌癥表型，包括治療應(yīng)答，” Xu博士談道。