《Journal of Advanced Research》：Fructooligosaccharides and ellagic acid synergistically enhance muscular endurance via targeting gut microbial urolithin A biosynthesis
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本研究針對衰老相關(guān)肌肉減少癥（sarcopenia）防治難題，創(chuàng)新性地提出通過膳食調(diào)控腸道菌群代謝的干預(yù)策略。研究人員發(fā)現(xiàn)低聚果糖（FOS）與鞣花酸（EA）可協(xié)同促進(jìn)腸道微生物將EA轉(zhuǎn)化為尿石素A（Uro-A），首次揭示兩階段轉(zhuǎn)化路徑：長雙歧桿菌（Bifidobacterium pseudolongum）負(fù)責(zé)EA→尿石素C（Uro-C）轉(zhuǎn)化，糞腸球菌（Enterococcus faecalis）完成Uro-C→Uro-A的關(guān)鍵步驟。該研究為通過膳食干預(yù)調(diào)控腸道菌群代謝改善肌肉功能提供了新思路。
隨著年齡增長，我們的肌肉會悄悄"縮水"——這種被稱為肌肉減少癥（sarcopenia）的退行性病變，正困擾著全球10%-30%的老年人。患者不僅會出現(xiàn)肌肉質(zhì)量和力量下降，還伴隨著更高的跌倒風(fēng)險(xiǎn)和生活質(zhì)量惡化。近年來，科學(xué)家們將目光投向了腸道與肌肉之間的神秘對話——"腸肌軸"，而這場對話的關(guān)鍵信使，可能就藏在石榴、樹莓等水果中。
這些水果富含的鞣花酸（EA）能被腸道微生物轉(zhuǎn)化為尿石素A（Uro-A），這種代謝物已被證實(shí)可通過誘導(dǎo)線粒體自噬（mitophagy）來改善肌肉功能。但問題在于，每個(gè)人體內(nèi)這種轉(zhuǎn)化效率差異巨大，特別是老年人由于腸道菌群失調(diào)，往往難以產(chǎn)生足夠濃度的Uro-A。如何提高Uro-A的生物利用度，成為抗衰老研究領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)難題。
針對這一挑戰(zhàn)，浙江大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在《Journal of Advanced Research》上發(fā)表了一項(xiàng)創(chuàng)新性研究。他們發(fā)現(xiàn)，將EA與一種常見的膳食纖維——低聚果糖（FOS）聯(lián)合使用，能顯著提升Uro-A的產(chǎn)量，并有效改善肌肉耐力。更令人驚喜的是，他們首次揭示了這一過程背后的微生物協(xié)作機(jī)制：長雙歧桿菌（Bifidobacterium pseudolongum）負(fù)責(zé)將EA轉(zhuǎn)化為中間產(chǎn)物Uro-C，而新發(fā)現(xiàn)的"幫手"糞腸球菌（Enterococcus faecalis）則完成從Uro-C到Uro-A的關(guān)鍵轉(zhuǎn)化步驟。
為開展這項(xiàng)研究，團(tuán)隊(duì)綜合運(yùn)用了多種關(guān)鍵技術(shù)：通過體外人類腸道微生物發(fā)酵實(shí)驗(yàn)篩選有效膳食纖維；建立高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠肌肉功能障礙模型；利用偽無菌小鼠和人類源化小鼠模型驗(yàn)證微生物功能；通過液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（LC-MS）定量分析尿石素代謝產(chǎn)物；結(jié)合宏基因組學(xué)和16S rRNA測序解析微生物群落變化；采用最大有氧速度測試評估肌肉功能；借助透射電鏡和Western blot等技術(shù)檢測線粒體自噬相關(guān)指標(biāo)。
膳食纖維增強(qiáng)微生物Uro-A生物轉(zhuǎn)化
研究人員首先通過體外發(fā)酵實(shí)驗(yàn)篩選了8種膳食纖維，發(fā)現(xiàn)FOS能最有效促進(jìn)人類腸道微生物將EA轉(zhuǎn)化為Uro-A。在人體試驗(yàn)中，15名受試者連續(xù)7天補(bǔ)充5克FOS后，糞便中Uro-A水平顯著提升。小鼠實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，F(xiàn)OS能加速EA在體內(nèi)的Uro-A轉(zhuǎn)化過程，且這一過程依賴于完整的腸道菌群。
FOS和EA協(xié)同改善小鼠肌肉耐力和線粒體自噬
在高脂飲食誘導(dǎo)的肌肉功能障礙小鼠模型中，F(xiàn)OS與EA聯(lián)合干預(yù)能顯著提升最大有氧速度，效果與直接補(bǔ)充Uro-A相當(dāng)。機(jī)制研究表明，這種改善與線粒體自噬通路激活密切相關(guān)，特別是Pink1和Bnip3基因表達(dá)上調(diào)，線粒體形態(tài)恢復(fù)正常。
膳食FOS靶向長雙歧桿菌增強(qiáng)Uro-C生產(chǎn)
通過宏基因組學(xué)分析，研究人員發(fā)現(xiàn)FOS能特異性富集長雙歧桿菌。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，該菌能將EA轉(zhuǎn)化為Uro-C，但不能進(jìn)一步產(chǎn)生Uro-A。補(bǔ)充長雙歧桿菌能顯著加速腸道微生物將EA轉(zhuǎn)化為Uro-C，從而間接提升Uro-A產(chǎn)量。
糞腸球菌負(fù)責(zé)Uro-C向Uro-A的轉(zhuǎn)化
通過Uro-C干預(yù)小鼠實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)糞腸球菌是轉(zhuǎn)化Uro-C為Uro-A的關(guān)鍵菌株。從96個(gè)菌株中篩選出2株具有該轉(zhuǎn)化能力的糞腸球菌。逐步共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)證明，長雙歧桿菌和糞腸球菌的交叉喂養(yǎng)是實(shí)現(xiàn)完整Uro-A生物合成通路的關(guān)鍵。
增強(qiáng)菌間互作提升肌肉功能
研究人員通過比例優(yōu)化實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)長雙歧桿菌與糞腸球菌比例為100:1時(shí)，Uro-A產(chǎn)量最高。在偽無菌小鼠模型中，兩菌聯(lián)合干預(yù)能顯著提升Uro-A水平，改善肌肉質(zhì)量和耐力，激活線粒體自噬通路。
這項(xiàng)研究不僅揭示了腸道微生物在Uro-A生物合成中的精細(xì)分工，更創(chuàng)新性地提出了通過膳食成分組合優(yōu)化菌群互作的干預(yù)策略。相比于直接補(bǔ)充Uro-A或單一成分干預(yù)，F(xiàn)OS與EA的協(xié)同使用提供了一種更安全、經(jīng)濟(jì)的肌肉減少癥防治方案。特別是針對不同Uro-A代謝表型人群（如UM-0、UM-A、UM-B），這種靶向微生物代謝通路的個(gè)性化營養(yǎng)策略具有重要應(yīng)用前景。
研究也存在一定局限性，如使用年輕小鼠模型未能完全模擬人類衰老相關(guān)的肌肉減少癥，人類干預(yù)樣本量較小且時(shí)間較短，以及尚未完全闡明具體的分子機(jī)制和酶學(xué)基礎(chǔ)。未來需要在自然衰老模型中進(jìn)行驗(yàn)證，開展更大規(guī)模臨床試驗(yàn)，并深入解析相關(guān)的酶學(xué)機(jī)制。
該研究為通過膳食干預(yù)調(diào)控腸道菌群代謝改善肌肉功能提供了新思路，也為開發(fā)針對肌肉減少癥的微生態(tài)制劑提供了理論依據(jù)。這種"菌群-代謝物-肌肉"軸的精準(zhǔn)調(diào)控策略，有望為老齡化社會的健康挑戰(zhàn)提供創(chuàng)新解決方案。
