基于環(huán)糊精的 Annexin A1 模擬物 Ac2–26 的遞送方式能夠增強(qiáng)抗炎效果，并在聯(lián)合抗病毒治療的情況下預(yù)防登革熱引起的致命性

《British Journal of Pharmacology》：Cyclodextrin-based delivery of Annexin A1 mimetic Ac2–26 enhances anti-inflammatory effect and prevents dengue-induced lethality combined with antiviral therapy

【字體： 大 中 小 】 時(shí)間：2026年01月08日 來源：British Journal of Pharmacology 7.7

　　

摘要

背景與目的

重癥登革熱的特點(diǎn)是全身性炎癥、細(xì)胞因子風(fēng)暴、血管滲漏和出血癥狀，這些主要由宿主對(duì)登革熱病毒（DENV）的免疫反應(yīng)引起。盡管其危害嚴(yán)重，但目前尚無獲批的抗病毒藥物或針對(duì)宿主的療法。我們之前的研究已經(jīng)確定 Annexin A1（AnxA1）是登革熱中炎癥的內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子。使用 AnxA1 的肽模擬物 Ac_2–26 治療后，在重癥登革熱的小鼠模型中，雖然未能控制病毒，但改善了臨床預(yù)后。

實(shí)驗(yàn)方法

為了探索新的給藥策略，我們開發(fā)了一種將 Ac_2–26 與羥丙基-β-環(huán)糊精（CDX-Ac_2–26）結(jié)合的新型制劑。

主要結(jié)果

在感染 DENV-2 的 A129 小鼠中，無論是腹腔注射還是口服給藥，CDX-Ac_2–26 都能改善臨床評(píng)分并逆轉(zhuǎn)血小板減少癥。值得注意的是，CDX-Ac_2–26 減少了肥大細(xì)胞的脫顆粒反應(yīng)、血漿中的 MCPT-1 水平以及脾臟中的 CCL2 表達(dá)，且對(duì)病毒載量沒有影響，表明其作用機(jī)制是針對(duì)宿主的，并且克服了游離肽的抗炎效果。腹腔注射的劑量?jī)H為口服劑量的三分之一，但療效相同。重要的是，CDX-Ac_2–26 與抗病毒核苷類似物索非布韋（sofosbuvir）聯(lián)合使用后，能夠完全預(yù)防疾病和死亡，這體現(xiàn)了針對(duì)宿主的療法與抗病毒療法之間的協(xié)同作用。

結(jié)論與意義

這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了抗炎/促炎癥消退策略在重癥登革熱中的治療潛力，并支持將 CDX-Ac_2–26 作為新型輔助治療藥物進(jìn)行開發(fā)。結(jié)合抗炎和抗病毒方法可能提高療效并降低治療相關(guān)毒性，為臨床應(yīng)用提供了有希望的途徑。

圖形摘要

肽 Ac2–26 及其基于環(huán)糊精的制劑（CDX-Ac2–26）單獨(dú)使用或與索非布韋聯(lián)合使用對(duì)小鼠 DENV-2 感染的影響。Ac2–26（6 mg/kg，腹腔注射）改善了臨床評(píng)分和血小板減少癥，但未降低病毒載量或死亡率。CDX-Ac2–26（腹腔注射或口服）改善了臨床和炎癥指標(biāo)，并提高了生存率（31%），同時(shí)不影響病毒載量。CDX-Ac2–26 與索非布韋聯(lián)合使用后完全阻止了疾病進(jìn)展，實(shí)現(xiàn)了100%的存活率。該圖由 Biorender（Rocha, F., 2025）制作。

利益沖突聲明

作者們沒有需要報(bào)告的利益沖突。

數(shù)據(jù)可用性聲明

數(shù)據(jù)和材料可應(yīng)相應(yīng)作者的書面請(qǐng)求提供。