《The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》：NS-229, a novel Janus kinase 1 inhibitor, ameliorates eosinophilic vasculitis in an ovalbumin-induced mouse model by modulating multiple cytokine signaling pathways
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本文針對嗜酸性肉芽腫性多血管炎(EGPA)治療困境，報道了新型JAK1抑制劑NS-229的臨床前研究。該研究通過體外細胞實驗和卵清蛋白(OVA)誘導的小鼠嗜酸性血管炎模型，證實NS-229可同時抑制嗜酸性粒細胞活化與多細胞因子產生，顯著改善血管病變且不影響血小板/紅細胞計數等安全性參數，為EGPA提供了兼具多通路抑制優勢和良好安全性的潛在治療新選擇。
在罕見病治療領域，嗜酸性肉芽腫性多血管炎(EGPA)始終是臨床醫生面臨的重大挑戰。這種以嗜酸性粒細胞浸潤和中小血管壞死性炎癥為特征的疾病，雖然對糖皮質激素治療有反應，但長期使用帶來的感染風險、骨質疏松等副作用，以及高達50%的5年內復發率，迫使醫學界不斷尋找更安全有效的替代方案。盡管靶向IL-5信號通路的單抗藥物為部分患者帶來希望，但對非嗜酸粒細胞升高型患者的局限性，凸顯了開發多通路干預策略的緊迫性。
近日發表于《The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》的研究中，日本新藥株式會社的Kiyoto Kageyama團隊系統評估了新型JAK1抑制劑NS-229的治療潛力。研究人員通過體外細胞模型和卵清蛋白(OVA)誘導的小鼠嗜酸性血管炎模型，首次揭示該化合物通過同時抑制嗜酸性粒細胞活化和多細胞因子產生，在改善血管病變的同時展現出獨特的安全性優勢。
關鍵技術方法包括：采用人外周血嗜酸性粒細胞檢測IL-5誘導的CD69表達，用人外周血單個核細胞(PBMCs)評估抗CD3/CD28抗體刺激的細胞因子產生，并建立OVA致敏的C57BL/6NCrSlc小鼠模型進行血管病變分級、血細胞計數和支氣管肺泡灌洗液(BALF)分析。
效果 of NS-229 on IL-5誘導的CD69表達 in 人嗜酸性粒細胞
在探究NS-229對嗜酸性粒細胞直接作用的實驗中，研究人員發現100和300 nmol/L的NS-229可顯著抑制IL-5誘導的CD69表達上調，其效果與抗IL-5抗體相當。意外的是，糖皮質激素代表藥物潑尼松反而增強了CD69表達，這為理解不同藥物作用機制提供了新視角。
效果 of NS-229 on 細胞因子產生 in 人PBMCs
當研究視角轉向免疫細胞全局調控時，NS-229在PBMCs模型中展現出與潑尼松相似的廣譜細胞因子抑制能力。在30-300 nmol/L濃度范圍內，NS-229顯著降低IFN-γ、IL-5、IL-13等關鍵炎癥因子水平，而抗IL-5抗體未顯示此效應，證實JAK1抑制劑可通過調節T細胞功能實現多通路干預。
效果 of NS-229 in OVA誘導的嗜酸性血管炎模型小鼠
在模擬EGPA病理特征的動物模型中，NS-229（50/200 mg/kg）與陽性對照藥托法替尼（50/150 mg/kg）和潑尼松（15/45 mg/kg）均能顯著改善肺血管病變評分。特別值得注意的是，NS-229在降低血液和BALF中嗜酸粒細胞、淋巴細胞計數的同時，對IL-2、IFN-γ、IL-5、IL-13、IL-17等多細胞因子的抑制譜系與臨床常用藥物相當。
在安全性評估方面，NS-229展現出獨特優勢：在有效劑量下未引起托法替尼導致的血小板升高和體重增加，也避免了潑尼松引發的紅細胞升高和體重減輕，提示其作為JAK1選擇性抑制劑可能具有更好的安全性特征。
這項研究首次系統證實JAK1特異性抑制在EGPA治療中的雙重價值——既通過多細胞因子通路抑制實現疾病控制，又因JAK2相關通路回避而降低血液學異常風險。值得注意的是，該研究采用的OVA模型雖不能完全模擬EGPA全身性病變，但為驗證藥物對肺血管特異性損傷的修復能力提供了有效平臺。研究人員特別指出，NS-229與托法替尼在改善血管病變方面的等效性，結合后者已在EGPA患者中顯示的臨床療效，為NS-229的后續開發提供了有力支持。
目前正在進行的全球二期臨床試驗（NCT06046222）將驗證這些臨床前發現在人體中的轉化價值。如果成功，NS-229有望成為首個針對EGPA的JAK1選擇性抑制劑，為受困于糖皮質激素副作用和生物制劑應答不足的患者提供新的治療選擇。
