《Immunological Reviews》：Trained Immunity and Cardiovascular Risk: An Immunological Perspective
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本綜述系統闡述了訓練免疫（先天免疫記憶）在動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）中的關鍵作用，揭示了其作為多種風險因素（如高血糖、高膽固醇血癥等）與慢性炎癥之間的橋梁機制。文章深入探討了訓練免疫的代謝（如糖酵解、TCA循環）與表觀遺傳（如H3K4me3、H3K27ac）重編程機制，及其在心血管疾病發生發展中的病理意義，為開發靶向免疫調節的下一代ASCVD防治策略提供了新視角。
引言
三十多年前，炎癥在心血管疾病中的作用首次被認識到，當時系統性炎癥標志物與急性冠狀動脈綜合征患者的不良結局相關。近年來，研究表明，在低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）得到標準治療的患者中，由高敏C反應蛋白（hsCRP）評估的炎癥是未來心血管事件和死亡風險的更強預測因子。然而，廣泛使用非精準靶向的“抗炎”藥物存在潛在感染風險和成本問題，因此需要更精確的免疫調節方法。訓練免疫——一種先天免疫記憶形式——已成為連接ASCVD風險因素與慢性炎癥和疾病進展的潛在橋梁。
訓練免疫背景
訓練免疫現象于2011年首次描述，指先天免疫細胞獲得對先前重要暴露的持久、非特異性免疫記憶，從而對后續免疫刺激產生增強或改變的反應。免疫誘導的訓練免疫在病原體相關分子模式（PAMPs）與模式識別受體（PRRs）結合后發生，導致細胞信號傳導和代謝變化，最終引發長期代謝和表觀遺傳重編程。
代謝重編程
在分子水平上，免疫刺激導致多種調控通路匯聚，包括細胞代謝的改變（如糖酵解、谷氨酰胺分解、甲羥戊酸途徑、三羧酸循環（TCA循環）、精氨酸衍生代謝物和氧化磷酸化），這些對于先天免疫細胞及其祖細胞中功能性訓練免疫程序的建立至關重要。訓練免疫與中心葡萄糖代謝從氧化磷酸化向有氧糖酵解的轉變相關，類似于“Warburg效應”，由雷帕霉素機制靶點（mTOR）調控。糖酵解的抑制在某些模型中可消除訓練免疫表型，證明了糖酵解作為關鍵代謝途徑的重要性。此外，谷氨酰胺分解、富馬酸鹽積累、甲羥戊酸途徑以及精氨酸及其代謝物也參與訓練免疫的誘導。
表觀遺傳重編程
細胞代謝物的變化作為染色質修飾酶的底物和輔因子，導致先天免疫反應相關基因的表觀遺傳重編程。表觀遺傳重編程對于長期先天免疫記憶的建立和維持至關重要。訓練免疫中研究最深入的表觀遺傳修飾包括啟動子區的組蛋白H3 lysine 4三甲基化（H3K4me3）以及啟動子和遠端增強子區的組蛋白H3 lysine 27乙酰化（H3K27ac）。此外，抑制性組蛋白修飾（如H3K9me3）的減少以及長鏈非編碼RNA（lncRNAs）也扮演著關鍵角色。最近的研究還發現訓練免疫與組蛋白乳酸化（如H3K18la和H3K27la）增加有關。
外周與中樞訓練免疫
最初，訓練免疫在循環單核細胞中被發現（即外周訓練免疫），但其長期持續性依賴于骨髓祖細胞水平的表觀遺傳重編程（即中樞訓練免疫）。中樞訓練免疫解釋了半衰期短的終末分化細胞（如巨噬細胞）如何也能表現出“記憶”。
心血管疾病中的訓練免疫
訓練免疫的特征包括長期加劇的炎癥以及產生IL-1β和IL-6的傾向增加，這會加重ASCVD。研究報道，有癥狀的動脈粥樣硬化患者、急性心肌梗死（AMI）患者以及hsCRP升高的不穩定型心絞痛患者的循環單核細胞均表現出訓練免疫的特征。訓練免疫還被證明可驅動適應不良的促凝血活性，將先天免疫記憶與免疫血栓形成聯系起來。
心血管風險因素與訓練免疫
多種已知的ASCVD風險因素可促進訓練免疫狀態。
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糖尿病：高血糖通過代謝和表觀遺傳機制重編程造血干細胞（HSCs）和單核細胞，促進髓系生成，加速動脈粥樣硬化，即使血糖恢復正常后仍持續存在，這被稱為“高血糖誘導的訓練免疫”或“代謝記憶”。
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肥胖：肥胖誘導先天免疫細胞重編程，即使在體重減輕后，單核細胞仍保留殘余的高炎癥表型，這被稱為“肥胖記憶”。內臟脂肪組織（VAT）比皮下脂肪組織（SAT）具有更強的誘導訓練免疫的潛力。
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高膽固醇血癥：家族性高膽固醇血癥患者的單核細胞表現出訓練免疫表型，即使他汀類藥物降低膽固醇水平后，單核細胞高反應性也未逆轉。氧化低密度脂蛋白（oxLDL）和脂蛋白(a) [Lp(a)]也能直接誘導訓練免疫。
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西方飲食：富含熱量的西方飲食可通過NLRP3炎癥小體和IL-1β誘導骨髓祖細胞的轉錄組和表觀基因組重編程，導致高反應性表型并加速動脈粥樣硬化。
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高鹽飲食：高鹽飲食可誘導造血干祖細胞（HSPCs）的先天免疫啟動和訓練，涉及NR4a轉錄因子家族下調和線粒體氧化磷酸化受損。
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慢性壓力：慢性壓力通過交感神經系統導致造血干細胞和祖細胞（HSPCs）增殖，增加炎癥單核細胞的輸出，加速動脈粥樣硬化。兒茶酚胺（如腎上腺素）可誘導單核細胞的訓練免疫。
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慢性炎癥性疾病：如HIV、風濕性疾病（如原發性干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎）、牙周炎等，均與訓練免疫表型相關。
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其他：腎臟疾病中的尿毒癥毒素（如硫酸吲哚酯）、激素（如醛固酮）以及感染（如COVID-19）也被報道可誘導訓練免疫。
心血管疾病中的免疫調節試驗
多項隨機對照試驗表明，免疫調節藥物可降低心血管事件風險。靶向IL-1β的卡納單抗（CANTOS試驗）在既往MI且hsCRP升高的患者中顯示出心血管事件的減少。靶向IL-6的齊爾替韋單抗（Ziltivekimab）在RESCUE 2期試驗中顯著降低了炎癥和血栓形成生物標志物，其3期試驗（ZEUS, ARTEMIS）正在進行中。秋水仙堿（COLCOT, LoDoCo2試驗）在MI或慢性冠心病患者中降低了主要不良心血管事件風險，但在OASIS-9/CLEAR SYNERGY試驗中對PCI后的MI患者未見益處。低劑量白細胞介素-2（Aldesleukin, IVORY試驗）可增加調節性T細胞（Tregs），顯示出潛在應用前景。然而，低劑量甲氨蝶呤（CIRT試驗）未能減少心血管事件。
結論與未來展望
系統性炎癥是ASCVD及其并發癥發病機制的核心。針對炎癥的治療在已確診的ASCVD中顯示出益處，但需要更精準的免疫調節方法。訓練免疫作為連接ASCVD風險因素與慢性炎癥的關鍵機制，其代謝和表觀遺傳機制的深入理解將有助于開發下一代靶向療法。ASCVD風險因素很少孤立存在，訓練免疫可能具有累積效應。未來研究應利用大型組學數據集和先進分析工具，闡明訓練免疫的共享機制和累積效應，為ASCVD的精準預防和治療提供信息。
