在婦科惡性腫瘤領域，卵巢癌（Ovarian Cancer, OC）始終是威脅女性健康的隱形殺手，尤其是占卵巢惡性腫瘤90%以上的上皮性卵巢癌（Epithelial Ovarian Carcinoma, EOC），其死亡率高居婦科腫瘤首位。盡管標準治療方案——腫瘤細胞減滅術聯合鉑類-紫杉醇化療——能使75%-80%的患者在初始治療中獲得緩解，但殘酷的現實是，約70%的患者會在治療后復發并發展為鉑類耐藥（定義為末次鉑類治療后6個月內復發），導致后續治療選擇有限，預后極差。面對這一臨床困境，尋找新的治療靶點和策略成為當務之急。

葉酸受體α（Folate Receptor-α, FRα）作為一種理想的精準治療靶點，因其在正常組織中表達受限，而在高達90%的卵巢癌中過度表達，其中約80%的EOC病例呈現高表達，引起了研究者的廣泛關注。Mirvetuximab soravtansine（MIRV）作為一種抗FRα抗體藥物偶聯物（Antibody-Drug Conjugate, ADC），已獲得美國FDA批準用于治療FRα陽性、鉑類耐藥的上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者。關鍵性臨床試驗SORAYA和MIRASOL研究證實，MIRV能顯著改善高FRα表達患者的無進展生存期（Progression-Free Survival, PFS）和總生存期（Overall Survival, OS）。然而，MIRV的療效與腫瘤組織中FRα的表達水平密切相關，因此，準確、一致地評估FRα表達對于患者篩選和治療效果評估至關重要。

VENTANA FOLR1檢測作為一種免疫組織化學（Immunohistochemistry, IHC）方法，被開發作為MIRV治療的伴隨診斷（Companion Diagnostic）。盡管該檢測在國際研究中已證明其可靠性，但在中國患者群體中的真實世界（Real-World Evidence, RWE）應用證據尚不充分。此外，FRα表達在不同腫瘤亞型、解剖部位以及治療暴露下的動態變化特征，尤其是在嚴格控制的真實世界隊列中，仍待深入闡明。

為了填補這一空白，一項聚焦于中國人群的研究應運而生。該研究旨在驗證VENTANA FOLR1檢測在中國臨床環境中的分析性能，并探索FRα表達與臨床病理特征之間的關聯。研究納入了313例連續入組的中國患者樣本，涵蓋了卵巢癌、輸卵管癌和原發性腹膜癌，樣本類型包括活檢、切除/ resection標本以及細胞學標本，同時包含了原發性和轉移性病灶。

研究人員采用了幾項關鍵技術方法來開展這項研究。首先，他們利用VENTANA FOLR1 RxDx IHC檢測試劑盒，在Roche VENTANA Benchmark Ultra IHC/ISH系統上對福爾馬林固定石蠟包埋（Formalin-Fixed Paraffin-Embedded, FFPE）樣本進行FRα蛋白表達檢測。其次，為了評估檢測的可靠性，他們設計了嚴謹的觀察者一致性分析：由三位經驗豐富的病理學家對一組精選樣本（包括23例陽性和22例陰性病例）進行三輪獨立評分，間隔至少14天，并采用Fleiss‘ Kappa統計量、平均陽性一致性（Average Positive Agreement, APA）、平均陰性一致性（Average Negative Agreement, ANA）和總體一致性（Overall Percent Agreement, OPA）等指標進行量化評估。第三，研究團隊對全部313例樣本的FRα表達狀態（采用PS2+評分標準，即≥75%的腫瘤細胞呈現中度[2+]或強[3+]膜染色強度為陽性）進行了系統分析，并詳細考察了其與組織學類型、解剖部位、治療狀態（化療前后）以及樣本采集方法等臨床病理參數的相關性。統計學分析則采用了描述性統計和相應的相關性檢驗。

研究結果顯示，三位病理學家在FOLR1表達水平評估中表現出高度的觀察者間一致性，三輪評估的Fleiss‘ Kappa值分別為0.683、0.688和0.749。在FOLR1陽/陰性分類方面，一致性更高，Kappa值分別達到0.941、1.000和0.970。與參考結果相比，觀察者內一致性評估的APA、ANA和OPA均高達98.5%。觀察者間一致性評估的APA為98.6%，ANA為100%，OPA為99.3%。這些數據強有力地證明了VENTANA FOLR1檢測在中國病理學家解讀中具有極高的可重復性。值得注意的是，研究也識別出少數（3例）位于臨界范圍（65%-85%染色強度）的病例存在解讀差異，這些病例通常表現為異質性染色或非特異性染色偽影，提示對于此類“臨界”病例，進行多位病理學家共識復核是確保結果準確性的重要環節。

在313例真實世界研究隊列中，128例（40.9%）樣本顯示FRα高表達（PS2+陽性）。患者中位年齡為56.5歲，FRα表達狀態與年齡無顯著相關性。高級別漿液性癌（High-Grade Serous Carcinoma, HGSC）是最主要的組織學類型，占全部病例的88.2%（276例），且HGSC中的FRα陽性率顯著高于其他組織學類型（P=0.0111）。在其他少見亞型中，非特指型腺癌（Adenocarcinoma NOS）、透明細胞癌和子宮內膜樣腺癌中也觀察到了FRα陽性病例，而小細胞癌和黏液腺癌各1例為陰性。不同樣本采集方法的分析表明，切除/ resection標本的FRα陽性率（42.9%）與總體隊列相近，而活檢和細胞學標本的陽性率分別僅為7.1%和0%，提示切除/ resection標本是進行FRα評估的更優選擇。

對樣本來源解剖部位的分析顯示，卵巢、輸卵管、附件標本是最常見的樣本來源（220例，70.3%），其FRα陽性率為43.6%。網膜/腹膜標本（60例）的陽性率為35%。總體而言，原發腫瘤（主要來自卵巢、輸卵管、附件或盆腔腫塊）的FRα陽性率（44.4%）顯著高于轉移性腫瘤（32.2%）（P=0.047）。研究還特別關注了化療對FRα表達的影響。在53例接受過化療的卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者樣本中，FRα陽性率為41.5%，與整個隊列的陽性率（40.9%）無顯著差異，表明化療暴露并未顯著改變FRα的陽性率，這一穩定性在卵巢癌、輸卵管癌和原發性腹膜癌中均得到體現。

對FRα表達水平的詳細分布分析顯示，13.1%的病例FOLR1表達低于PS2+ 10%的閾值；10.8%的表達水平在PS2+的10%至24%之間；16.0%在25%至49%之間；19.2%在50%至74%之間。這進一步描繪了FRα表達在中國卵巢癌患者中的連續譜圖。

研究的討論部分對上述發現進行了深入闡釋。研究者指出，VENTANA FOLR1檢測的高觀察者一致性為其在中國臨床的廣泛應用提供了堅實保障，這與國際上的驗證研究結果一致，并特別強調了處理臨界病例的重要性。中國隊列中40.9%的FRα高表達率與國際報道相近，但在HGSC亞型和原發灶中表達更高的趨勢，為在中國人群中精準應用MIRV療法提供了關鍵流行病學數據。FRα表達在化療后的穩定性是一個極具臨床價值的發現，它意味著FRα可以作為跨治療線的可靠生物標志物（Biomarker），支持在疾病早期甚至化療前進行檢測，為后續治療策略預留空間。此外，研究對罕見病理類型（如小細胞癌）的初步觀察也為拓展檢測和應用范圍提供了線索。

結論部分總結道，該研究證實了VENTANA FOLR1檢測作為EOC及相關惡性腫瘤FRα檢測的伴隨診斷工具，在中國真實世界臨床環境中具有高可靠性和可重復性。FRα表達與HGSC組織學類型、原發腫瘤起源的相關性，以及其在化療后的穩定性，共同優化了MIRV治療的患者選擇策略。這些發現強化了FRα靶向治療的證據基礎，并為在中國常規臨床實踐中標準化實施FRα檢測提供了可操作的策略和重要依據。該研究發表于《Pathology - Research and Practice》雜志，為推進中國卵巢癌的精準治療邁出了堅實的一步。