《Seminars in Cancer Biology》：Lipid Dysregulation in Renal Cancer: Drivers of Tumor Growth and Determinants of Treatment-Induced Toxicity.
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透明細胞腎細胞癌（ccRCC）的代謝異常以膽固醇和脂滴堆積為特征，源于VHL基因失活導致的HIF穩(wěn)定，促進腫瘤存活并加劇治療相關腎損傷。恢復膽固醇平衡（如通過LXR激動劑或ABCA1增強劑）可能同時抑制腫瘤和減輕腎毒性。
穆罕默德·阿爾努哈利（Mohammed Alnukhali）|亞歷西亞·福爾諾尼（Alessia Fornoni）|艾倫·波拉克（Alan Pollack）|阿尼斯·艾哈邁德（Anis Ahmad）
邁阿密大學生物化學與分子生物學系，西爾維斯特綜合癌癥中心/米勒醫(yī)學院（Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Miami, Sylvester Comprehensive Cancer Center/Miller School of Medicine）
摘要
背景
透明細胞腎細胞癌（clear cell renal cell carcinoma, ccRCC）表現(xiàn)出獨特的代謝特征，表現(xiàn)為膽固醇和中性脂質(zhì)的過度積累。這種表型主要源于von Hippel–Lindau（VHL）腫瘤抑制因子的丟失，從而導致缺氧誘導因子（hypoxia-inducible factors, HIFs）的穩(wěn)定。這種改變的脂質(zhì)環(huán)境使ccRCC細胞能夠持續(xù)生長、逃避免疫監(jiān)視，并抵抗現(xiàn)有的系統(tǒng)性治療。越來越多的證據(jù)表明，類似的脂質(zhì)代謝紊亂在癌癥治療過程中也會導致腎臟損傷，這表明膽固醇代謝失調(diào)是腫瘤進展與治療引起的腎毒性之間的共同病理基礎。
綜述范圍
本綜述匯集了機制學、臨床前和轉化醫(yī)學的研究成果，闡明了膽固醇調(diào)節(jié)缺陷——特別是ABCA1介導的膽固醇外排能力下降——如何促進腫瘤的侵襲性，并增加腎臟對放射治療、酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）和免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs）的敏感性。我們研究了暴露于治療壓力下的ccRCC細胞和腎實質(zhì)細胞中的脂滴動態(tài)、膽固醇酯生物學以及線粒體功能的變化。
主要結論
在各種ccRCC治療方法中，脂質(zhì)積累都會導致腎臟損傷，尤其是足細胞（podocytes）會因膽固醇過載、氧化應激和炎癥信號傳導而出現(xiàn)細胞骨架和裂隙隔膜損傷、蛋白尿以及進行性腎小球損傷。在腫瘤內(nèi)部，ABCA1的抑制會促進脂滴的擴大，增強對治療的耐藥性，并加劇微環(huán)境中的代謝負擔。
未來方向
通過LXR激動劑、環(huán)糊精或增強ABCA1功能的策略來恢復膽固醇平衡，有望在限制腫瘤生長的同時減輕腎臟毒性。脂質(zhì)組學（lipidomics）、代謝成像和基于生物標志物的分層技術的進步，可能有助于實現(xiàn)將代謝矯正與有效的腫瘤學治療相結合的精準醫(yī)療方法。
引言
透明細胞腎細胞癌（ccRCC）是最常見且臨床侵襲性最強的腎癌類型，占所有腎癌病例的70-80% [1], [2], [3]。該腫瘤起源于近端小管的上皮細胞，其特征是細胞內(nèi)脂滴和糖原的積累 [4], [5], [6]。von Hippel–Lindau（VHL）腫瘤抑制基因的丟失是ccRCC的核心分子事件。這一改變導致缺氧誘導因子（HIF-1α和HIF-2α）的穩(wěn)定，使細胞代謝轉向增強脂質(zhì)合成和儲存 [7], [8]。這些代謝適應促進了腫瘤的存活、增殖和治療抵抗 [9]。
臨床上，ccRCC預后較差。肺、肝和骨的轉移較為常見，晚期疾病的五年生存率低于15% [10], [11]。標準化療效果有限，盡管靶向治療和免疫療法提高了生存率，但其使用往往受到腎臟毒性的限制 [12], [13]。
現(xiàn)代ccRCC的管理策略越來越多地依賴于結合靶向藥物和免疫療法的聯(lián)合方案 [14]。酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）如蘇尼替尼（sunitinib）和帕唑帕尼（pazopanib）可抑制VEGF介導的血管生成，而免疫檢查點抑制劑（ICIs）如納武利尤單抗（nivolumab）和帕博利珠單抗（pembrolizumab）可增強抗腫瘤免疫反應 [15], [16]。盡管這些治療方法有益，但由于獲得性耐藥性和治療相關的毒性（尤其是腎臟損傷 [17], [18]），它們常常面臨局限性。在腎實質(zhì)細胞中，治療壓力會破壞膽固醇代謝，不僅導致中性脂質(zhì)積累，還會使脂滴中膽固醇酯和其他中性脂質(zhì)富集 [19], [20]。這種成分變化促進了脂滴的擴大，損害了線粒體功能，并增加了對氧化和炎癥損傷的敏感性，這些特征在治療后出現(xiàn)的腎臟損傷中越來越受到關注 [19], [20], [21]。
放射治療偶爾用于局部或寡轉移病例。然而，放射性腎病（radiation nephropathy）會導致足細胞損傷和內(nèi)皮損傷，可能需要減少劑量或停止治療 [22], [23]。ICIs還可能引發(fā)免疫介導的腎臟不良事件，包括急性間質(zhì)性腎炎 [24]。
脂質(zhì)代謝的紊亂進一步加劇了這些挑戰(zhàn)。腎細胞（尤其是足細胞）脂滴中膽固醇的過度積累會增強氧化應激并促進纖維化重塑 [25], [26]。這些變化損害了腎臟功能，使治療決策變得更加復雜。由于ccRCC細胞嚴重依賴脂質(zhì)代謝來維持生存和抵抗治療，因此問題更加嚴重。
本綜述探討了ccRCC中的脂質(zhì)代謝重編程如何與治療引起的腎臟毒性相互作用，特別關注膽固醇積累作為腫瘤進展和腎臟損傷的驅動因素。其中心是ATP結合盒轉運蛋白ABCA1，它是膽固醇外排的關鍵調(diào)節(jié)因子。ABCA1主要負責將游離膽固醇和磷脂轉運到脂質(zhì)貧乏或無脂質(zhì)的載脂蛋白A-I（apoA-I），從而啟動新生高密度脂蛋白（HDL）顆粒的形成 [28], [29]。相比之下，ABCG1與脂質(zhì)貧乏的apoA-I的相互作用效率較低，而是將細胞內(nèi)的膽固醇重新分布到血漿膜區(qū)域，從那里成熟的HDL（HDL?/HDL?）可以促進膽固醇的外排 [30], [31], [32]。當ABCA1活性降低時，脂質(zhì)負擔增加，導致腎細胞中的脂質(zhì)毒性應力增加，同時支持對腫瘤生存至關重要的代謝途徑。因此，增強ABCA1功能是一種有前景的方法，可以同時減輕腎毒性并限制腫瘤生長。
新興的針對膽固醇失衡的療法，如LXR激動劑（例如T0901317）和環(huán)糊精，在減少脂質(zhì)積累、提高腫瘤對治療的敏感性以及潛在保護腎組織方面顯示出希望。本綜述綜合了臨床前和臨床證據(jù)，支持針對脂質(zhì)的干預措施，并強調(diào)了膽固醇穩(wěn)態(tài)作為可能改善ccRCC治療結果和患者整體管理的機制軸。
引言指出，ccRCC具有紊亂的脂質(zhì)代謝和膽固醇沉積。它描述了現(xiàn)有的治療方法，如TKIs、ICIs和放射治療，在腎臟毒性方面的進展和局限性。最后，本文明確了綜述的目標，即分析ccRCC發(fā)展和腎臟損傷過程中的脂質(zhì)代謝，以及ABCA1靶向療法作為雙重益處選項的作用。
部分摘錄
患病率和臨床影響
透明細胞腎細胞癌（ccRCC）占全球腎細胞癌（RCC）病例的70-80% [1], [33], [34]。RCC約占新發(fā)癌癥病例的2-3%，是十大癌癥死亡原因之一 [10], [35], [36]。更好的成像技術提高了診斷率，但ccRCC通常在晚期才出現(xiàn)癥狀 [37], [38]。它常轉移到肺、肝和淋巴結 [39]。預后較差，轉移性疾病患者的五年生存率低于15% [10], [11]。標準細胞毒性化療效果有限，盡管靶向治療和免疫療法提高了生存率，但其使用常常受到腎臟毒性的限制 [12], [13]。
現(xiàn)代ccRCC的管理策略越來越多地依賴于結合靶向藥物和免疫療法的聯(lián)合方案 [14]。酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）如蘇尼替尼和帕唑帕尼可以抑制VEGF介導的血管生成，而免疫檢查點抑制劑（ICIs）如納武利尤單抗和帕博利珠單抗可以增強抗腫瘤免疫反應 [15], [16]。盡管這些治療方法有益，但由于獲得性耐藥性和治療相關的毒性（尤其是腎臟損傷 [17], [18]），它們經(jīng)常遇到局限性。在腎實質(zhì)細胞中，治療壓力會破壞膽固醇代謝，不僅導致中性脂質(zhì)積累，還會使脂滴中膽固醇酯和其他中性脂質(zhì)富集 [19], [20]。這種成分變化促進了脂滴的擴大，損害了線粒體功能，并增加了對氧化和炎癥損傷的敏感性，這些特征在治療后出現(xiàn)的腎臟損傷中越來越受到關注 [19], [20], [21]。
放射治療偶爾用于局部或寡轉移病例。然而，放射性腎病（radiation nephropathy）會導致足細胞損傷和內(nèi)皮損傷，可能需要減少劑量或停止治療 [22], [23]。ICIs還可能引發(fā)免疫介導的腎臟不良事件，包括急性間質(zhì)性腎炎 [24]。
脂質(zhì)代謝的紊亂進一步加劇了這些挑戰(zhàn)。腎細胞（尤其是足細胞）脂滴中膽固醇的過度積累會增強氧化應激并促進纖維化重塑 [25], [26]。這些變化損害了腎臟功能，使治療決策更加復雜。由于ccRCC細胞高度依賴脂質(zhì)代謝來維持生存和抵抗治療，這一問題更加突出。
本綜述探討了ccRCC中的脂質(zhì)代謝重編程如何與治療引起的腎臟毒性相互作用，特別關注膽固醇積累作為腫瘤進展和腎臟損傷的驅動因素。其中心是ATP結合盒轉運蛋白ABCA1，它是膽固醇外排的關鍵調(diào)節(jié)因子。ABCA1主要負責將游離膽固醇和磷脂轉運到脂質(zhì)貧乏或無脂質(zhì)的載脂蛋白A-I（apoA-I），從而啟動新生高密度脂蛋白（HDL）顆粒的形成 [28], [29]。相比之下，ABCG1與脂質(zhì)貧乏的apoA-I的相互作用效率較低，而是將細胞內(nèi)的膽固醇重新分配到血漿膜區(qū)域，從那里成熟的HDL（HDL?/HDL?）可以促進膽固醇的外排 [30], [31], [32]。當ABCA1活性降低時，脂質(zhì)負擔增加，導致腎細胞中的脂質(zhì)毒性應力增加，同時支持對腫瘤生存至關重要的代謝途徑。因此，增強ABCA1功能是一種有前景的方法，可以同時減輕腎毒性并限制腫瘤生長。
旨在糾正膽固醇失衡的新興療法，如LXR激動劑（例如T0901317）和環(huán)糊精，在減少脂質(zhì)積累、提高腫瘤對治療的敏感性以及潛在保護腎組織方面顯示出希望。本綜述綜合了臨床前和臨床證據(jù)，支持針對脂質(zhì)的干預措施，并強調(diào)了膽固醇穩(wěn)態(tài)作為可能改善ccRCC治療結果和患者整體管理的機制軸。
引言指出，ccRCC具有紊亂的脂質(zhì)代謝和膽固醇沉積。它描述了現(xiàn)有治療方法（如TKIs、ICIs和放射治療）在腎臟毒性方面的進展和局限性。最后，本文明確了綜述的目標，即分析ccRCC發(fā)展和腎臟損傷過程中的脂質(zhì)代謝，以及ABCA1靶向療法作為雙重益處選項的作用。
部分摘錄
患病率和臨床影響
透明細胞腎細胞癌（ccRCC）占全球腎細胞癌（RCC）病例的70-80% [1], [33], [34]。RCC約占新發(fā)癌癥病例的2-3%，是十大癌癥死亡原因之一 [10], [35], [36]。更好的成像技術提高了診斷率，但ccRCC通常在晚期才出現(xiàn)癥狀 [37], [38]。它常轉移到肺、肝和淋巴結 [39]。預后較差，轉移性疾病患者的五年生存率低于15% [10], [11]。
放射治療引起的腎臟毒性
放射治療（RT）用于局部或復發(fā)性ccRCC，但可能導致放射性腎病 [55], [56]，其特征是足細胞、腎小球內(nèi)皮和腎小管的急性及慢性損傷 [22], [57]。電離輻射會導致DNA斷裂、氧化應激和微血管層損傷，從而導致足細胞丟失、蛋白尿和過濾功能障礙 [58], [59], [60]。活性氧（ROS）的過度產(chǎn)生會破壞脂質(zhì) [61], [62], [63]。ccRCC和腎臟損傷中的脂質(zhì)代謝改變
透明細胞腎細胞癌（ccRCC）中的代謝重編程導致異常的脂質(zhì)積累，從而促進腫瘤發(fā)展、治療抵抗和腎臟毒性 （圖1） [87]。與其他類型的RCC相比，中性脂質(zhì)（主要是膽固醇酯和甘油三酯）以脂滴的形式儲存，這是ccRCC在應激條件下保護腫瘤存活的特征 [88], [89]。von Hippel–Lindau（VHL）基因的丟失導致HIF-1α/2α的穩(wěn)定，進一步促進了這一過程。ABCA1/細胞膽固醇穩(wěn)態(tài)
ABCA1通過將多余的膽固醇轉運到脂質(zhì)貧乏的載脂蛋白來控制膽固醇外排 [97]。它也在腎細胞（如足細胞或近端小管上皮細胞）中表達，調(diào)節(jié)膽固醇水平并幫助細胞正常功能 [98]。ABCA1抑制脂質(zhì)過載，從而對抗氧化應激和脂質(zhì)氧化，維持腎臟健康。其功能障礙會導致膽固醇沉積、足細胞破壞、纖維化和腎毒性。LXR激動劑對ABCA1的調(diào)節(jié)
肝X受體（LXR）通過刺激ABCA1和其他膽固醇轉運蛋白的轉錄來控制脂質(zhì)穩(wěn)態(tài) [103], [104]。LXR可以增強膽固醇外排并減少足細胞和ccRCC細胞中的脂質(zhì)毒性。LXR激動劑可以進一步增強這一效果，誘導ABCA1的表達并促進膽固醇釋放 [105]。小分子膽固醇外排調(diào)節(jié)劑，包括增強ABCA1活性的藥物，已顯示出在減少脂質(zhì)誘導的毒性方面的有效性。臨床意義和未來研究方向
腫瘤脂質(zhì)代謝與腎臟脆弱性的結合對透明細胞腎細胞癌（ccRCC）的管理具有重要的轉化醫(yī)學意義。腫瘤細胞中膽固醇和甘油三酯的特征性積累增強了增殖能力，推動了轉移進展，并降低了治療效果。同樣的代謝改變使腎實質(zhì)細胞更容易受到治療損傷。結論
透明細胞腎細胞癌（ccRCC）的代謝狀態(tài)表現(xiàn)為膽固醇積累、脂滴擴大和脂質(zhì)外排障礙，這些構成了其惡性表型的核心。這種由VHL丟失、HIF穩(wěn)定以及脂質(zhì)合成和分解途徑廣泛重編程驅動的富含脂質(zhì)的環(huán)境為腫瘤細胞提供了代謝靈活性、對氧化應激的抵抗能力以及逃避治療壓力的能力。因此，膽固醇代謝失調(diào)縮寫
ABCA1 – ATP結合盒轉運蛋白A1
ACACA – 乙酰輔酶A羧化酶α
ACAD – 酰基輔酶A脫氫酶
ACAT – 酰基輔酶A：膽固醇酰基轉移酶
AIN – 急性間質(zhì)性腎炎
ApoA1 – 載脂蛋白A1
BMT – 骨髓移植
CD – 環(huán)糊精
ccRCC – 透明細胞腎細胞癌
CE – 膽固醇酯
CIDEA – 細胞死亡誘導DNA片段化因子樣效應物
CTGF – 結締組織生長因子
CTLA-4 – 細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4
CPT1A資金來源
本研究得到了佛羅里達州衛(wèi)生部（Live Like Bella Pediatric Cancer Research Initiative Program，資助編號23L12，授予A.A.和A.P.）、美國國防部國會指導的醫(yī)學研究項目（Kidney Cancer Research Program，資助編號KC210133，授予A.A.）、邁阿密大學西爾維斯特綜合癌癥中心發(fā)展基金Stanley J. Glaser Foundation（UM SJG 2023-01，授予A.A.）以及西爾維斯特腫瘤生物學項目內(nèi)部獎項的支持。利益沖突聲明
作者聲明他們沒有已知的競爭性財務利益或個人關系可能會影響本文所述的工作。
