《Nature Medicine》：Soluble MAdCAM-1 as a biomarker in metastatic renal cell carcinoma
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本研究發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（mRCC）患者中，基線血液中可溶性黏膜地址素細(xì)胞黏附分子-1（sMAdCAM-1）水平是接受酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療患者生存期的獨(dú)立預(yù)后因素。sMAdCAM-1水平低于180 ng mL?1與較差的總體生存期（OS）顯著相關(guān)，且其動態(tài)變化可反映治療反應(yīng)。該生物標(biāo)志物與腸道菌群失調(diào)（特別是Enterocloster菌屬的過度生長）密切相關(guān)，為未來基于生物標(biāo)志物指導(dǎo)的菌群靶向干預(yù)策略提供了新思路。
分布特征：mRCC患者與健康人群sMAdCAM-1水平比較
研究首先在健康志愿者和不同隊(duì)列的mRCC患者中測量了sMAdCAM-1的分布。兩個(gè)健康志愿者隊(duì)列（美國的WELCOME隊(duì)列和比利時(shí)的FLEMENGHO隊(duì)列）的中位sMAdCAM-1濃度分別為196 ng mL?1和178 ng mL?1，合并中位值為187 ng mL?1。相比之下，在接受一線治療（JAVELIN Renal 101試驗(yàn)）的mRCC患者中，avelumab聯(lián)合axitinib組和sunitinib組的中位基線sMAdCAM-1水平較高，分別為234 ng mL?1和238 ng mL?1。然而，在接受后線治療（SURF試驗(yàn)中的sunitinib和NIVOREN試驗(yàn)中的nivolumab）的mRCC患者中，中位sMAdCAM-1水平則較低，分別為169 ng mL?1和139 ng mL?1。這表明難治性mRCC患者的基線sMAdCAM-1水平低于一線治療患者和健康志愿者。此外，研究還發(fā)現(xiàn)sMAdCAM-1低水平（≤180 ng mL?1）的患者比例在國際轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌數(shù)據(jù)庫聯(lián)盟（IMDC）預(yù)后差風(fēng)險(xiǎn)組中更高，并且sMAdCAM-1水平與主要循環(huán)炎癥細(xì)胞因子IL-6和IL-8呈負(fù)相關(guān)。
低sMAdCAM-1水平與訓(xùn)練隊(duì)列生存期縮短相關(guān)
在JAVELIN Renal 101訓(xùn)練隊(duì)列中，研究者根據(jù)總體生存期（OS）數(shù)據(jù)確定了sMAdCAM-1的最佳截?cái)嘀禐?80 ng mL?1。結(jié)果顯示，sMAdCAM-1高水平（>180 ng mL?1）的患者具有更長的無進(jìn)展生存期（PFS）（中位13.9個(gè)月 vs 8.4個(gè)月）和總生存期（OS）（18個(gè)月OS率84.2% vs 68.1%）。這種生存優(yōu)勢在校正IMDC風(fēng)險(xiǎn)分組后仍然存在，并且在兩個(gè)治療組（avelumab+axitinib vs sunitinib）中均獨(dú)立觀察到，治療交互作用不顯著。將sMAdCAM-1加入IMDC模型后，18個(gè)月時(shí)的曲線下面積（AUC）從0.68顯著提高至0.72，表明其提供了額外的預(yù)后信息。
sMAdCAM-1的預(yù)后價(jià)值在驗(yàn)證隊(duì)列中得到證實(shí)
在SURF（sunitinib）和NIVOREN（nivolumab）兩個(gè)驗(yàn)證隊(duì)列中，sMAdCAM-1低水平（≤180 ng mL?1）的患者比例分別為59%和76%。多變量Cox回歸分析顯示，在NIVOREN隊(duì)列中，低基線sMAdCAM-1水平是nivolumab治療患者OS較差的獨(dú)立預(yù)測因素，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為2.11。sMAdCAM-1的預(yù)后價(jià)值與抗生素使用史無關(guān)。因此，sMAdCAM-1在mRCC患者中，無論是接受一線還是后線治療，也無論是ICI還是TKI單藥治療，均被驗(yàn)證為一個(gè)預(yù)后生物標(biāo)志物。
免疫治療可升高sMAdCAM-1水平
縱向分析揭示了sMAdCAM-1作為動態(tài)生物標(biāo)志物的潛力。在JAVELIN Renal 101試驗(yàn)中，治療12周后，sunitinib單藥組患者的sMAdCAM-1水平從中位234 ng mL?1顯著下降至213 ng mL?1；而avelumab聯(lián)合axitinib組則從中位238 ng mL?1顯著上升至270 ng mL?1。這一發(fā)現(xiàn)在NIVOREN隊(duì)列的nivolumab治療24周后得到證實(shí)。此外，疾病進(jìn)展時(shí)sMAdCAM-1水平會降低。根據(jù)基線和治療第3周期sMAdCAM-1水平動態(tài)變化分組的分析顯示，sMAdCAM-1持續(xù)低水平（低-低組）與最差的PFS和OS相關(guān)，且這種關(guān)聯(lián)在不同治療組中一致。
癌癥治療動態(tài)影響腸道菌群組成
為了探究低sMAdCAM-1水平與腸道菌群失調(diào)的潛在聯(lián)系，研究者對來自前瞻性O(shè)NCOBIOTICS研究的糞便樣本進(jìn)行了宏基因組測序（MGS）。在37名接受TKI治療的患者中，觀察到治療后微生物多樣性（香農(nóng)指數(shù)）有降低趨勢。TKI治療誘導(dǎo)了免疫抑制性Enterocloster菌種的相對過度生長，同時(shí)耗竭了具有免疫原性的菌群。相反，在ICI治療的有效者中，觀察到免疫抑制性菌群的減少。對更大規(guī)模的ONCOBIOME網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)集的分析證實(shí)，低sMAdCAM-1水平與微生物多樣性降低以及Enterocloster菌屬的富集相關(guān)。研究者使用之前定義的物種互作組（SIG）評分（SIG1菌群與不良結(jié)局相關(guān)），發(fā)現(xiàn)高SIG1計(jì)數(shù)的mRCC患者OS更差，并且sMAdCAM-1水平與SIG1豐度呈弱負(fù)相關(guān)。 across不同癌種隊(duì)列，sMAdCAM-1與Enterocloster SGB14313的豐度均呈負(fù)相關(guān)趨勢。
討論
本研究結(jié)果表明，sMAdCAM-1是一個(gè)有前景的生物標(biāo)志物，其低水平（≤180 ng mL?1）與mRCC患者接受ICI和/或TKI治療后的不良預(yù)后相關(guān)。其生物學(xué)機(jī)制與腸道菌群失調(diào)，特別是Enterocloster菌屬的過度生長導(dǎo)致的腸道免疫屏障破壞（MAdCAM-1–α4β7軸失調(diào)）和免疫抑制性T細(xì)胞向腫瘤遷移有關(guān)。sMAdCAM-1的動態(tài)變化還可反映治療反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)支持sMAdCAM-1作為指導(dǎo)mRCC患者，特別是那些可能存在腸道菌群失調(diào)的患者，進(jìn)行菌群靶向干預(yù)（如特定益生菌、益生元或糞便微生物移植）的潛在工具，以期改善免疫治療療效。未來的研究方向包括在前瞻性臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證sMAdCAM-1的預(yù)測價(jià)值，并探索其指導(dǎo)下的個(gè)體化菌群調(diào)節(jié)策略。
