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一種預測性乙酰膽堿酯酶抑制模型：基于生物堿及其合成衍生物的集成計算方法
《Molecular Diversity》：A predictive acetylcholinesterase inhibition model: an integrated computational approach on alkaloids and synthetic derivatives
【字體： 大 中 小 】 時間：2026年01月09日 來源：Molecular Diversity 3.8
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計算化學方法研究天南星科生物堿與合成衍生物抑制乙酰膽堿酯酶活性機制。通過標準對接、分子動力學模擬及量子理論原子在分子（QTAIM）分析三階段計算流程，成功建立224種化合物結構-抑制活性（IC50）強相關性模型（R=-0.9131）。該方法首次揭示QTAIM結合MD模擬可精準解析催化活性位點與周緣陰離子位點的雙位點結合模式，有效區分天然生物堿與合成抑制劑活性差異，為新型AChE抑制劑設計提供理論支撐。
計算技術已成為研究生物系統（包括受體-配體（R-L）復合物）的強大工具。在藥物化學領域，這些計算機模擬方法被廣泛用于模擬和預測分子相互作用，以及設計具有生物活性的新配體。然而，直接建立一組活性化合物的結構與其活性之間的關聯是一項具有挑戰性的任務。本研究旨在開發一種計算流程，以在結構多樣的224種石蒜科生物堿及其合成衍生物中找到結構與乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制活性之間的直接關聯。標準對接協議未能生成與實驗數據相符的可靠關聯，盡管引入分子動力學（MD）模擬提高了性能，但結果仍不足以進行穩健的預測。在對MD精煉后的幾何結構進行量子原子理論（QTAIM）分析是捕捉關鍵R-L相互作用的關鍵，從而獲得了與相對IC50值（R = –0.9131）之間的強相關性。這種方法不僅解釋了結構相關化合物之間的活性差異，還區分了不同生物堿家族中的活性配體、中等活性配體和非活性配體。首次報道了QTAIM分析結果，提供了關于穩定AChE-配體復合物的分子相互作用的詳細見解，這些復合物包括天然生物堿以及設計用于同時結合酶的催化活性位點和周圍陰離子位點的合成雙位點抑制劑。這些發現表明，簡單且適當組合的計算方法可以生成適用于化學結構多樣性的預測性和解釋性模型，從而支持新型AChE抑制劑的合理設計。
計算技術已成為研究生物系統（包括受體-配體（R-L）復合物）的強大工具。在藥物化學領域，這些計算機模擬方法被廣泛用于模擬和預測分子相互作用，以及設計具有生物活性的新配體。然而，直接建立一組活性化合物的結構與其活性之間的關聯是一項具有挑戰性的任務。本研究旨在開發一種計算流程，以在結構多樣的224種石蒜科生物堿及其合成衍生物中找到結構與乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制活性之間的直接關聯。標準對接協議未能生成與實驗數據相符的可靠關聯，盡管引入分子動力學（MD）模擬提高了性能，但結果仍不足以進行穩健的預測。在對MD精煉后的幾何結構進行量子原子理論（QTAIM）分析是捕捉關鍵R-L相互作用的關鍵，從而獲得了與相對IC50值（R = –0.9131）之間的強相關性。這種方法不僅解釋了結構相關化合物之間的活性差異，還區分了不同生物堿家族中的活性配體、中等活性配體和非活性配體。首次報道了QTAIM分析結果，提供了關于穩定AChE-配體復合物的分子相互作用的詳細見解，這些復合物包括天然生物堿以及設計用于同時結合酶的催化活性位點和周圍陰離子位點的合成雙位點抑制劑。這些發現表明，簡單且適當組合的計算方法可以生成適用于化學結構多樣性的預測性和解釋性模型，從而支持新型AChE抑制劑的合理設計。
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