摘要

表觀遺傳失調，尤其是通過組蛋白乙酰化動態的變化，在睡眠剝奪引起的認知功能障礙發病機制中起著關鍵作用。本研究揭示了一個新的調控軸：組蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）的缺乏可以減輕認知缺陷，但其上游的轉錄調控機制仍不甚明了。通過整合生物信息學和功能基因組學方法，我們發現Yin Yang 1（YY1）是HDAC2的直接轉錄激活因子。機制研究表明，YY1能夠結合HDAC2的啟動子區域，從而增強其轉錄活性。在小鼠模型中，前額葉皮層中敲低YY1基因后，出現了分子和神經認知方面的改善，表現為HDAC2表達下調、突觸標志物表達增加以及樹突棘結構復雜度提高。這些發現表明YY1是一種對睡眠剝奪具有響應性的表觀遺傳調節因子，并具有內在的神經保護作用。基于這些機制認識，我們進行了藥物篩選以尋找能夠降低YY1水平的治療藥物。Neferine（NEF）是一種候選化合物，它能夠同時抑制YY1和HDAC2的活性。在慢性睡眠剝奪模型中，NEF的使用能夠恢復突觸功能并改善認知障礙。重要的是，NEF的神經保護效果完全依賴于完整的YY1/HDAC2信號通路，這一點在HDAC2條件性敲除模型中得到了驗證（NEF在這些模型中無效）。本研究揭示了YY1作為HDAC2的關鍵調控因子，并指出YY1/HDAC2通路可能是治療睡眠剝奪引起的認知缺陷的潛在靶點。

圖形摘要

本研究表明YY1是HDAC2的重要轉錄調控因子，它直接與HDAC2的啟動子相互作用以調節其表達。在前額葉皮層中抑制YY1會導致HDAC2水平下降，并緩解小鼠因睡眠剝奪而出現的認知缺陷。值得注意的是，化合物Neferine能夠有效降低前額葉皮層中的YY1蛋白濃度，并對睡眠剝奪引起的認知缺陷具有神經保護作用。這些結果表明，YY1/HDAC2信號通路可能為識別早期診斷標志物和開發治療睡眠剝奪引起的認知缺陷的新策略提供重要線索。

表觀遺傳失調，尤其是通過組蛋白乙酰化動態的變化，在睡眠剝奪引起的認知功能障礙發病機制中起著關鍵作用。本研究揭示了一個新的調控軸：組蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）的缺乏可以減輕認知缺陷，但其上游的轉錄調控機制仍不甚明了。通過整合生物信息學和功能基因組學方法，我們發現Yin Yang 1（YY1）是HDAC2的直接轉錄激活因子。機制研究表明，YY1能夠結合HDAC2的啟動子區域，從而增強其轉錄活性。在小鼠模型中，前額葉皮層中敲低YY1基因后，出現了分子和神經認知方面的改善，表現為HDAC2表達下調、突觸標志物表達增加以及樹突棘結構復雜度提高。這些發現表明YY1是一種對睡眠剝奪具有響應性的表觀遺傳調節因子，并具有內在的神經保護作用。基于這些機制認識，我們進行了藥物篩選以尋找能夠降低YY1水平的治療藥物。Neferine（NEF）是一種候選化合物，它能夠同時抑制YY1和HDAC2的活性。在慢性睡眠剝奪模型中，NEF的使用能夠恢復突觸功能并改善認知障礙。重要的是，NEF的神經保護效果完全依賴于完整的YY1/HDAC2信號通路，這一點在HDAC2條件性敲除模型中得到了驗證（NEF在這些模型中無效）。本研究揭示了YY1作為HDAC2的關鍵調控因子，并指出YY1/HDAC2通路可能是治療睡眠剝奪引起的認知缺陷的潛在靶點。

圖形摘要

本研究表明YY1是HDAC2的重要轉錄調控因子，它直接與HDAC2的啟動子相互作用以調節其表達。在前額葉皮層中抑制YY1會導致HDAC2水平下降，并緩解小鼠因睡眠剝奪而出現的認知缺陷。值得注意的是，化合物Neferine能夠有效降低前額葉皮層中的YY1蛋白濃度，并對睡眠剝奪引起的認知缺陷具有神經保護作用。這些結果表明，YY1/HDAC2信號通路可能為識別早期診斷標志物和開發治療睡眠剝奪引起的認知缺陷的新策略提供重要線索。