摘要

肥胖是一個日益嚴(yán)重的全球性健康問題，與多種并發(fā)癥相關(guān)，其中包括神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病風(fēng)險增加。癲癇持續(xù)狀態(tài)（status epilepticus，簡稱SE）以持續(xù)且反復(fù)發(fā)作的癲癇發(fā)作為特征，會導(dǎo)致神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元細(xì)胞逐漸死亡。盡管肥胖已被認(rèn)為是癲癇的一種并發(fā)癥，但其對SE病理過程的機(jī)制性影響仍不明確。本研究使用缺乏瘦素的ob/ob小鼠（一種公認(rèn)的代謝功能障礙模型）來探討肥胖對SE的影響。研究通過使用毛果蕓香堿誘導(dǎo)SE，并評估癲癇發(fā)作的進(jìn)展情況。與野生型對照組相比，ob/ob小鼠的癲癇發(fā)作潛伏期顯著縮短，且SE的進(jìn)展速度更快。熒光染色（Fluoro-Jade B）顯示，ob/ob小鼠的海馬體CA1區(qū)和海馬腳區(qū)域的神經(jīng)元死亡明顯增加。同時，免疫熒光染色和Western blot分析表明星形膠質(zhì)細(xì)胞活性增強(qiáng)，這體現(xiàn)在膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）的表達(dá)上調(diào)。肥胖還加劇了神經(jīng)炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平升高，以及脂鈣調(diào)素-2（LCN2）和磷酸化轉(zhuǎn)錄因子活化蛋白3（p-STAT3）的表達(dá)增加。此外，SE發(fā)生后，ob/ob小鼠中的細(xì)胞死亡形式——壞死性凋亡（necroptosis，由混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域蛋白（MLKL）介導(dǎo)）顯著增強(qiáng)，這從磷酸化MLKL（p-MLKL）的表達(dá)升高中可以得到證實(shí)。這些結(jié)果表明，肥胖會提高癲癇發(fā)作的易感性，并放大SE中的神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性過程。本研究強(qiáng)調(diào)了LCN2-STAT3-MLKL信號通路作為肥胖相關(guān)癲癇疾病的潛在治療靶點(diǎn)，并為系統(tǒng)代謝與癲癇性腦損傷之間的相互作用提供了新的見解。