摘要

腫瘤壞死因子-α（TNF-α）在缺血性中風(fēng)期間對(duì)大腦具有有害作用，據(jù)報(bào)道抑制TNF-α可以減輕缺血性腦損傷。本研究旨在探討TNF-α是否通過調(diào)節(jié)缺血性中風(fēng)后的calpain/NF-κB炎癥通路來導(dǎo)致神經(jīng)血管單元（NVU）損傷。大鼠經(jīng)歷了1.5小時(shí)的短暫大腦中動(dòng)脈阻塞（MCAO）后進(jìn)行再灌注。在MCAO前15分鐘，通過腦室內(nèi)注射TNF-α中和抗體（TNF-α Ab）。在MCAO后24小時(shí)，評(píng)估了calpain和NF-κB信號(hào)的激活情況以及NVU的損傷程度。TNF-α Ab劑量依賴性地改善了神經(jīng)功能，并減少了MCAO后24小時(shí)內(nèi)的梗死體積。它還減輕了細(xì)胞凋亡，保持了NVU的超微結(jié)構(gòu)形態(tài)，并降低了半影區(qū)和核心區(qū)的血腦屏障通透性。此外，TNF-α Ab增加了calpastatin的水平，降低了calpain 1和calpain 2的水平，并抑制了半影區(qū)和核心區(qū)細(xì)胞質(zhì)中的calpain活性。同時(shí)，它降低了高遷移率蛋白盒-1（HMGB1）的細(xì)胞質(zhì)水平，并提高了IκBα的水平。TNF-α Ab還降低了細(xì)胞質(zhì)和核內(nèi)的NF-κB p65水平。進(jìn)一步地，它下調(diào)了細(xì)胞內(nèi)黏附分子-1、白細(xì)胞介素-1β、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-2和MMP-9的水平，并抑制了半影區(qū)和核心區(qū)的髓過氧化物酶活性。這些發(fā)現(xiàn)表明TNF-α Ab對(duì)缺血性半影區(qū)和核心區(qū)的NVU損傷具有保護(hù)作用，并提示TNF-α通過在中風(fēng)期間上調(diào)calpain/NF-κB炎癥通路來促進(jìn)NVU損傷。

圖形摘要

TNF-α通過在中風(fēng)期間上調(diào)calpain/NF-κB炎癥通路來促進(jìn)神經(jīng)血管單元（NVU）損傷。“→”符號(hào)表示促進(jìn)或激活作用，“┫”符號(hào)表示抑制或阻斷作用。TNF-α為腫瘤壞死因子-α，TNF-α Ab為TNF-α中和抗體，TNFRs為TNF-α受體，PRRs為模式識(shí)別受體，NF-κB為核因子κB，IκBα為κBα抑制劑，HMGB1為高遷移率蛋白盒-1。

腫瘤壞死因子-α（TNF-α）在缺血性中風(fēng)期間對(duì)大腦具有有害作用，據(jù)報(bào)道抑制TNF-α可以減輕缺血性腦損傷。本研究旨在探討TNF-α是否通過調(diào)節(jié)缺血性中風(fēng)后的calpain/NF-κB炎癥通路來導(dǎo)致神經(jīng)血管單元（NVU）損傷。大鼠經(jīng)歷了1.5小時(shí)的短暫大腦中動(dòng)脈阻塞（MCAO）后進(jìn)行再灌注。在MCAO前15分鐘，通過腦室內(nèi)注射TNF-α中和抗體（TNF-α Ab）。在MCAO后24小時(shí)，評(píng)估了calpain和NF-κB信號(hào)的激活情況以及NVU的損傷程度。TNF-α Ab劑量依賴性地改善了神經(jīng)功能，并減少了MCAO后24小時(shí)內(nèi)的梗死體積。它還減輕了細(xì)胞凋亡，保持了NVU的超微結(jié)構(gòu)形態(tài)，并降低了半影區(qū)和核心區(qū)的血腦屏障通透性。此外，TNF-α Ab增加了calpastatin的水平，降低了calpain 1和calpain 2的水平，并抑制了半影區(qū)和核心區(qū)細(xì)胞質(zhì)中的calpain活性。同時(shí)，它降低了高遷移率蛋白盒-1（HMGB1）的細(xì)胞質(zhì)水平，并提高了IκBα的水平。TNF-α Ab還降低了細(xì)胞質(zhì)和核內(nèi)的NF-κB p65水平。進(jìn)一步地，它下調(diào)了細(xì)胞內(nèi)黏附分子-1、白細(xì)胞介素-1β、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-2和MMP-9的水平，并抑制了半影區(qū)和核心區(qū)的髓過氧化物酶活性。這些發(fā)現(xiàn)表明TNF-α Ab對(duì)缺血性半影區(qū)和核心區(qū)的NVU損傷具有保護(hù)作用，并提示TNF-α通過在中風(fēng)期間上調(diào)calpain/NF-κB炎癥通路來促進(jìn)NVU損傷。

圖形摘要

TNF-α通過在中風(fēng)期間上調(diào)calpain/NF-κB炎癥通路來促進(jìn)神經(jīng)血管單元（NVU）損傷。“→”符號(hào)表示促進(jìn)或激活作用，“┫”符號(hào)表示抑制或阻斷作用。TNF-α為腫瘤壞死因子-α，TNF-α Ab為TNF-α中和抗體，TNFRs為TNF-α受體，PRRs為模式識(shí)別受體，NF-κB為核因子κB，IκBα為κBα抑制劑，HMGB1為高遷移率蛋白盒-1。