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本綜述系統闡述了紙基微流控（Paper-based Microfluidics, PBM）技術在可穿戴軟生物電子領域的最新進展，重點探討了其通過毛細作用（Capillary Action）實現無泵、精準生物流體（如汗液、組織間液Interstitial Fluid, ISF）操控的獨特優勢。文章詳述了材料設計（如纖維素Cellulose）、結構調控與界面工程策略，回顧了印刷（如蠟印Wax Printing）、激光加工（如激光誘導石墨烯Laser-Induced Graphene, LIG）等關鍵制造技術，并展示了其在表皮穿戴式生物傳感（Biosensing）、疾病診斷（如糖尿病、心血管疾病）中的創新應用。最后，文章指出了當前技術在重現性、電極集成、長期穩定性及臨床轉化方面的挑戰，并展望了與機器學習（Machine Learning）、物聯網（Internet of Things, IoT）融合的未來個性化醫療解決方案。
引言
可穿戴生物傳感技術正在通過實現實時、連續、無創的生理狀態監測變革醫療保健。柔性微流控技術，特別是紙基微流控，作為身體與軟電子器件之間的關鍵接口，能夠為實時、信息豐富的臨床診斷提供精確的、毛細驅動的、無創的生物流體處理。紙，由纏結的纖維素纖維構成，具有全球可用性、低成本、適用于一次性診斷（尤其在資源有限環境中）等多重功能優勢。其固有的多孔性通過毛細作用促進流體自發性浸潤，無需外部泵送機制。此外，紙的固有柔韌性和圖案化能力使微流控器件能夠舒適地貼合皮膚輪廓，同時保持功能性。纖維素的透氣性和生物相容性最大限度地減少了皮膚刺激，增強了長期佩戴舒適性。
紙基微流控的基礎
用于微流控功能的紙質材料特性
紙，也稱為纖維素薄膜，由纖維化纖維素組裝而成，因其集成了內在毛細作用、分級結構、高孔隙率、機械柔韌性和易于化學改性等優勢，已成為微流控器件極具吸引力的基底。與通常需要外部驅動和復雜制造過程的傳統聚合物微流控基底不同，紙通過毛細作用固有地支持自發性、可編程的流體傳輸，且所需基礎設施極少。紙中的毛細流動由其微觀結構特性（包括孔徑、孔隙率、纖維取向和曲折度）決定，允許精確設計應用特定的流體路徑，以實現受控的流速、分析物保留和流體分布。當涉及可穿戴應用時，紙卓越的貼合性和透氣性是實現有效的表皮生物流體管理的關鍵屬性。
紙基微流控器件的機制、功能和配置
在紙基微流控系統中，流體運動通過利用紙多孔網絡的固有毛細作用進行被動操縱，無需外部泵、閥或電源。這種流體操縱模式對于微流控紙基分析器件（μPADs）的簡單性和可及性，以及將其集成到復雜的可穿戴生物電子系統中至關重要。紙的微觀結構架構精細調整了毛細流動的基本原理，實現了廣泛的基本流體操作，如傳輸、混合、定時、分離和選擇性分析物捕獲，用于高級分析和診斷應用。通常，在紙基微流控中，驅動流體運動的主要機制是毛細作用，這是一種由界面張力和粘性力相互作用控制的現象。具有明確結構通道的工程化紙基微流控平臺可以支持多種流體操作，例如傳輸、混合、定時、測序、分離和分析物捕獲。
紙基微流控器件的設計與制造
紙基微流控器件的功能取決于在多孔紙基質內精確定義流體路徑、反應室和傳感區。迄今為止，已建立多種制造策略將微流控結構圖案化到機械順應性的紙基底上。每種方法在通道分辨率、可擴展性、成本以及與功能材料的兼容性方面都有特定的權衡。
印刷
印刷技術（例如蠟印、噴墨印刷和絲網印刷）代表了制造紙基微流控器件最易用和可擴展的方法。值得注意的是，可以通過高通量、無掩模印刷在 various 基底上圖案化疏水屏障來描繪微流控通道。此外，各種功能組件，例如電跡線、電極和傳感界面，可以很好地沉積在紙基底上，從而實現多功能和多模態器件的集成。蠟印刷是一種在紙基底上制造疏水屏障或墻壁的直接方法。噴墨印刷方法因其超高分辨率和廣泛的設計靈活性而備受關注。絲網印刷和柔版印刷是制造紙基微流控器件的替代方法，特別適用于大規模和卷對卷生產。
激光雕刻
激光雕刻是一種廣泛使用的、無掩模技術，用于創建微流控結構，涉及從紙或層壓薄膜中選擇性燒蝕材料。這種數字方法能夠精確控制通道幾何形狀，并支持通過將圖案化的片材層壓在一起來構建多層器件。然而，熱損傷仍然是一個重大挑戰。最近，一種紙基、激光熱解的電流體平臺被開發為用于毛細管驅動診斷測定的電化學系統。
光刻
光刻被認為是在各種基底上實現高分辨率圖案化的黃金標準技術。該過程通常包括用液態光刻膠浸漬紙，然后通過光掩模將其暴露于圖案化的紫外光下。隨后的固化步驟在聚合物分布和表面能方面產生明確對比，從而形成精確的親水通道——通常特征分辨率低于200微米——以疏水屏障為界。盡管有這些優點，光刻需要特殊材料（光刻膠）、紫外曝光設備和潔凈室環境，這限制了可及性并增加了制造成本。
其他幾種替代和混合制造方法已經擴展了μPADs的設計領域，超越了傳統技術。
紙基微流控在可穿戴軟生物電子學中的應用
表皮可穿戴生物流體采樣
汗液、組織間液、唾液和傷口滲出液等生物流體的無創采樣對于開發下一代可穿戴健康監測系統至關重要。這些生物流體含有豐富的生物標志物，包括電解質、代謝物、激素、細胞因子和核酸，這些標志物反映了全身生理狀態、感染狀況和疾病進展。對這些分析物動態波動的實時訪問使得連續健康追蹤、早期疾病檢測和個性化治療干預成為可能。可穿戴微流控平臺為生物流體的連續收集和管理提供了強大的能力。在各種可用的微流控策略中，紙基微流控系統在毛細性能、制造便利性和用戶舒適度方面提供了獨特的優勢。
表皮可穿戴生物傳感
表皮微流控生物傳感器件集成了傳感器電極、微流控技術和柔軟、貼合皮膚的基底，能夠直接從表皮實時、無創地監測生化和生理信號。紙基毛細管微流控不僅在生物流體收集和路由中起著關鍵作用，而且在將分析物引導至傳感區同時最小化樣品串擾方面也至關重要。各種傳感模式，包括等離子體共振、比色法、電化學和光學技術，已成功與微流控模塊集成，以創建可穿戴的皮膚接口生物傳感系統。紙的特性顯著地重新定義了傳統的電分析方法，并激發了毛細驅動微流控與可穿戴生物電子學交叉領域的新穎傳感策略。
挑戰與展望
紙基微流控器件代表了可穿戴醫療保健的變革性機遇，提供了低成本、制造簡單性和功能適應性的綜合優勢。然而，將這些器件從實驗室轉化到臨床和商業用途仍然充滿挑戰，并且仍處于早期階段。
技術挑戰
盡管潛力巨大，紙基微流控器件受到關鍵技術限制的阻礙，這些限制阻礙了其更廣泛的應用。主要挑戰之一是紙基底的可變性，由于孔隙率、纖維取向和表面親水性的差異，難以確保重現性和批次間一致性。大多數現有平臺依賴于比色檢測，這種方法雖然簡單且無需設備，但通常提供有限的動態范圍、分析精度和多重檢測能力。電化學傳感器對高性能診斷至關重要，但由于常用導電油墨的疏水性，常常會破壞毛細流動，從而阻礙流體通過纖維網絡的傳輸。
臨床和轉化挑戰
從臨床轉化角度來看，紙基可穿戴器件面臨一系列生理和系統級挑戰。紙基微流控器件開發中的一個關鍵挑戰是多孔紙基底的滅菌。鑒于這些器件可能接觸各種生物流體，微生物污染構成重大健康風險。紙的多孔結構可能藏匿微生物，因此適當的滅菌至關重要。傳統的滅菌方法，如輻射，通常不適用，因為紙基材料通常不透明，使滅菌過程復雜化。此外，紙固有的孔隙性帶來了與流體蒸發和關鍵分析物吸收相關的挑戰。蒸發可能導致樣品體積損失，從而在生物流體分析中產生不準確性，特別是在連續監測場景中。
未來方向
紙基可穿戴微流控的下一階段將聚焦于集成先進的生物傳感技術、軟電子和數字基礎設施。結合分子識別元件，如適配體、抗體和分子印跡聚合物，將提高生物標志物的特異性，并實現連續、實時的監測。此外，材料科學的進步也將在未來的發展中發揮關鍵作用。可生物降解的、纖維素衍生的納米結構提供了環境可持續的基底，可以調整其潤濕行為、孔隙率和機械柔韌性。
結論
紙基微流控已成為可穿戴軟生物電子學的一個引人注目的平臺，在機械順應性、透氣性、毛細驅動流動和成本效益方面提供了獨特優勢。通過實現對包括汗液、組織間液、唾液和傷口滲出液在內的各種生物流體的無創采樣和實時表皮分析，彌合了剛性實驗室診斷與個性化、實時健康監測之間的差距，特別是在護理點場景中。然而，臨床轉化受到生物流體可變性、有限樣品體積以及紙-電極界面在動態生理應變下不穩定性的挑戰。未來的研究應優先考慮將先進的紙流體材料與實時無線通信和機器學習算法相結合，以推動向下一代智能、閉環、護理點和可及診斷解決方案的進展。
