《Advanced Science》：CD207-Positive Dendritic Cells Promote Emphysema Through CD8+ T Cell Pathway in Chronic Obstructive Pulmonary Disease
編輯推薦：
本綜述系統闡述了CD207陽性樹突狀細胞（CD207+DCs）在慢性阻塞性肺疾病（COPD）肺氣腫進展中的核心作用。研究通過臨床樣本分析、動物模型（臭氧誘導）和體外實驗證實，香煙煙霧和氧化應激誘導氣道上皮細胞產生粒細胞-巨噬細胞刺激因子（GM-CSF），進而驅動CD207+DCs擴增。活化的CD207+DCs通過伯貝克顆粒（BGs）介導的主要組織相容性復合體I類分子（MHC-I）抗原交叉呈遞，促進CD8+T細胞增殖活化及顆粒酶（GZMA/GZMB）表達，最終導致肺泡破壞和肺功能下降。該研究揭示了CD207+DCs作為肺氣腫的關鍵免疫調控靶點，為COPD的免疫治療提供了新策略。
CD207+樹突狀細胞在肺氣腫中的積累與功能
本研究通過臨床樣本分析發現，COPD患者小氣道和肺泡區域的CD207+樹突狀細胞（DCs）和CD8+T細胞密度顯著高于非吸煙者和吸煙對照組。CD207+DCs的密度與肺泡平均線性截距（MLI）呈正相關，與第一秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%pred）等肺功能參數呈負相關。轉錄組數據分析進一步驗證了CD8A基因表達與肺氣腫嚴重程度及肺功能下降顯著相關。
CD207+樹突狀細胞驅動實驗性肺氣腫及肺部炎癥
利用臭氧（O3）誘導的小鼠肺氣腫模型，研究發現O3暴露6周后，野生型（WT）小鼠肺泡破壞加劇，同時小氣道和肺泡區域CD207+DCs浸潤顯著增加。CD207基因敲除（CD207?/?）小鼠則表現出肺氣腫程度減輕、炎癥評分降低以及CD8+T細胞浸潤減少。過繼轉移實驗表明，將體外擴增的CD207+DCs回輸至CD207?/?小鼠后，可逆轉其肺氣腫表型，恢復CD8+T細胞擴張和顆粒酶表達。
CD207+樹突狀細胞促進CD8+T細胞擴增和顆粒酶表達
通路富集分析顯示，CD207相關基因顯著富集于T細胞毒性和MHC-Ib抗原呈遞通路。在CD207?/?小鼠中，肺泡區域CD8+T細胞積累及顆粒酶A（GZMA）、顆粒酶B（GZMB）表達均顯著受損，而CD4+T細胞和B細胞（CD19++DCs缺失可抑制CD8+T細胞增殖及其效應細胞因子（如干擾素-γ（IFN-γ）、白細胞介素-2（IL-2））的分泌。
伯貝克顆粒破壞損害CD207+樹突狀細胞的MHC-I trafficking和CD8+T細胞啟動
機制研究表明，香煙煙霧提取物（CSE）和過氧化氫（H2O2）處理的人支氣管上皮細胞（16HBE）可時間依賴性地上調硫酸乙酰肝素（HS）和高遷移率族蛋白B1（HMGB1）的分泌。HS能顯著激活CD207+DCs，上調其共刺激分子（CD86、CD80、CD40）和MHC-I的表達。透射電鏡（TEM）顯示CD207?/?BMDCs中伯貝克顆粒（BGs）結構異常。布雷菲德菌素A（BFA）抑制BGs后，CD207+DCs表面MHC-I表達下降，且其驅動CD8+T細胞活化的能力受損，提示BGs在MHC-I胞內運輸和抗原交叉呈遞中起關鍵作用。
GM-CSF通過分化、增殖和早期存活促進CD207+樹突狀細胞擴增
細胞因子篩查發現，GM-CSF可濃度依賴性地促進CD207+DCs分化，并上調轉錄因子PU.1和Runx3表達。GM-CSF主要增強CD207+DCs的早期增殖和存活，而IL-34和IL-4也具促增殖作用。相反，TGF-β處理導致CD207+DCs存活率下降。臨床樣本免疫組化顯示，COPD患者小氣道GM-CSF表達升高，且與吸煙指數（包年）正相關。數據集分析進一步證實，吸煙者小氣道中GM-CSF和CD207 mRNA水平顯著上調。
吸煙與氧化應激促進氣道上皮細胞產生GM-CSF
體外實驗中，CSE和H2O2處理能顯著誘導16HBE細胞GM-CSF mRNA表達和蛋白分泌。小鼠O3暴露模型中也觀察到肺泡灌洗液（BALF）和肺組織GM-CSF水平升高。這些結果提示，香煙煙霧和氧化應激可通過誘導氣道上皮GM-CSF產生，進而驅動CD207+DCs擴增，最終放大CD8+T細胞介導的肺組織損傷。
綜上所述，本研究揭示了CD207+DCs在COPD肺氣腫發病中的核心作用：吸煙等應激源誘導上皮GM-CSF上調，促進CD207+DCs擴增；后者通過BGs依賴的MHC-I抗原呈遞通路，激活CD8+T細胞毒性反應，導致肺泡結構破壞。靶向CD207+DCs或相關信號通路可能為COPD的免疫干預提供新思路。
