癌癥作為全球主要的公共衛生問題，其治療仍面臨巨大挑戰。傳統的手術、化療和放療方法由于癌癥復雜的多因素病因和獨特的病理微環境，往往療效有限且伴隨嚴重的全身副作用。癌癥診療學將診斷成像與治療功能整合于單一制劑中，為實現腫瘤的實時監測和精準治療提供了新策略。其終極目標是在需要的時間和地點將成像劑和治療藥物精準遞送至腫瘤部位。為此，開發具有優異時空和劑量控制能力的“智能”診療系統至關重要。超分子相互作用憑借其動態、可逆和定向的特性，為設計具有有序結構、可定制形態和可控功能的生物材料提供了強大工具。這類超分子生物材料能夠優化治療效果，同時最大限度地減少全身不良反應，是腫瘤學應用的理想候選者。

腫瘤微環境具有許多區別于正常組織的異常生理參數，這些參數為設計智能響應型超分子生物材料提供了獨特的靶點。內源性刺激主要包括酸性環境、缺氧狀態、氧化還原失衡（谷胱甘肽GSH和活性氧ROS）、高水平三磷酸腺苷（ATP）以及酶過表達。例如，腫瘤細胞依靠Warburg效應供能，導致乳酸積累，加之紊亂的腫瘤血管和碳酸酐酶過表達，共同造成細胞外微環境酸化（pHe 6.4–7.1）。腫瘤缺氧（氧分壓<10 mmHg）源于癌細胞快速增殖與功能異常微血管供氧不足之間的矛盾，嚴重影響光動力治療（PDT）、放療等氧依賴性療法的效果。腫瘤細胞內GSH濃度（0.5–10 mM）遠高于細胞外（2–20 μM），ROS水平（如H₂O₂濃度可達100 μM）也顯著升高。此外，腫瘤細胞內外ATP濃度差異巨大（細胞內5-10 mM，細胞外微環境50-200 μM），以及多種酶（如基質金屬蛋白酶、透明質酸酶、吲哚胺2,3-雙加氧酶1IDO-1等）的過表達，均為構建刺激響應系統提供了機會。

外源性刺激則為實現診療過程的時空可控性提供了有力手段。光作為一種清潔能源，具有非侵入性和精確的時空控制能力，近紅外光因其深層組織穿透性被廣泛應用于PDT和光熱治療（PTT）。溫度變化可觸發材料結構和功能的非線性變化，溫和加熱（41–43 °C）或高溫熱療（>50 °C）均可用于腫瘤消融。超聲波具有深層組織穿透、易于調節和精確定位等優點，其熱效應、機械效應和聲化學效應可用于藥物釋放、基因遞送和聲動力治療（SDT）。磁場具有生物相容性和深層組織穿透能力，可用于磁靶向遞送、磁熱療和磁共振成像（MRI）。

超分子生物材料能夠通過物理變化（如溶脹、收縮、電荷轉換、相變）或化學變化（如交聯、降解、解離）響應特定刺激，從而實現藥物的可控釋放或功能的精準激活。其構建策略多樣，包括基于聚合物的材料（如聚合物納米粒、膠束、水凝膠）、仿生材料（如細胞膜納米粒、脂質體）、超分子配位復合物以及超分子雜化材料等。

利用腫瘤微環境的酸性特征，pH響應材料主要通過兩種策略實現：一是引入酸不穩定的化學鍵（如腙鍵、亞胺鍵、縮酮/縮醛、原酸酯等），在酸性條件下斷裂導致結構解體；二是利用可質子化/離子化的功能基團（如聚組氨酸、聚丙烯酸等），通過pH觸發的親疏水平衡變化實現藥物釋放。例如，基于柱芳烴主客體相互作用構建的pH響應性納米囊泡，可在酸性腫瘤微環境中質子化崩塌，釋放siRNA并激活熒光信號，用于基因治療追蹤。另有研究利用硫脲基團間的雙氫鍵和金屬配位作用構建納米藥物，在酸性環境下氫鍵被破壞，釋放化療藥物DOX，實現協同化學/化學動力學治療。

缺氧響應材料常利用腫瘤中上調的還原酶（如偶氮還原酶、硝基還原酶）作為觸發開關。常見的缺氧響應基團包括偶氮苯、N-氧化物、硝基、醌類以及過渡金屬配合物（如Co(III)、Ru(III)、Pt(IV)）。例如，基于偶氮苯修飾的杯芳烴主客體遞送系統，在缺氧微環境下偶氮苯被還原成兩個苯胺片段，導致超分子結構改變并釋放包封的藥物，可用于增強放療效果。醌類基團在缺氧條件下可被還原為半醌自由基或氫醌，分別通過增強氧化應激或介導DNA交聯發揮細胞毒性。

利用腫瘤細胞內高濃度GSH，GSH響應材料通常引入二硫鍵（-S-S-）、二硒鍵（-Se-Se-）等可被GSH還原斷裂的連接單元。二硒鍵對GSH和ROS均敏感，但穩定性較低。基于二硫鍵的多功能超分子納米膠束可同時負載化療藥物和AIE光敏劑，在GSH作用下釋放藥物，并在激光照射下引發細胞焦亡，激活抗腫瘤免疫。金屬離子（如Fe(III)、Cu(II)、Mn(IV)）也可用于構建GSH響應系統，其被還原后還能參與Fenton反應，產生ROS，用于化學動力學治療。

ROS響應材料既可用來增強氧化應激以殺傷腫瘤細胞，也可用于清除過量ROS以治療炎癥性疾病。其響應機制包括ROS觸發的結構斷裂（如硫縮酮、苯硼酸/酯、過氧草酸酯等）和ROS觸發的非斷裂型親疏水轉換（如含硫、硒、碲元素或二茂鐵的基團）。例如，一種雙響應超分子有機框架由卟啉光敏劑、ROS響應的金剛烷二聚體和雙大環主體正交組裝而成，負載化療前藥和光敏劑后，可在酸性和ROS雙重刺激下解組裝，實現協同治療。多肽鏈中的脯氨酸、精氨酸、組氨酸、蛋氨酸等殘基也具有氧化敏感性，其氧化后發生的親疏水變化可驅動材料形態轉變。

ATP響應策略主要包括利用ATP作為共組裝單元，或利用ATP與有機小分子受體（如苯硼酸、雙胍、金屬離子）或特異性適配體的競爭性結合來觸發響應。例如，苯硼酸修飾的聚陽離子聚合物可包裹酶形成納米簇，細胞內ATP與苯硼酸結合后，逆轉聚合物電荷和疏水性，導致納米簇解體并釋放酶，用于饑餓治療和光聲成像。基于ATP特異性適配體的水凝膠系統，可在化療或放療誘導腫瘤細胞死亡釋放大量ATP時，競爭性置換結合在其上的免疫佐劑CpG oligonucleotide，從而控制免疫反應的激活。

酶響應具有底物特異性高、選擇性好、反應條件溫和等優點。其策略包括酶促水解導致結構破壞、電荷轉換、形態轉變（如球狀到棒狀）、兩親性轉換以及溶膠-凝膠轉變等，也可利用酶觸發自組裝。例如，羧酸酯酶響應的納米簇在腫瘤微環境中過表達的酯酶作用下，尺寸從100 nm縮小至10 nm，促進了腫瘤深層穿透，增強了近紅外熒光和單線態氧生成，實現了原位成像和深層PDT。堿性磷酸酶（ALP）介導的磷酸化前體去磷酸化后自組裝成納米纖維，可用于破壞巨噬細胞吞噬檢查點，增強抗腫瘤免疫反應。

光響應材料在診斷成像、生物傳感、治療遞送、PDT和PTT中發揮關鍵作用。光活化可通過光化學反應（如光裂解、光異構化）、光敏化（產生ROS）和光熱效應實現。常見的光響應基團包括光不穩定的可裂解基團（如鄰硝基芐基、香豆素衍生物）、光異構化開關（如偶氮苯、二芳基乙烯、螺吡喃）以及光活性劑（如卟啉、吲哚菁綠、過渡金屬配合物、無機納米材料）。例如，基于蒽的光氧化反應與葫蘆[8]脲主客體組裝相結合，可實現從紅色熒光到綠色磷光的發光轉換，用于細胞器靶向成像。內源性光源（如生物發光）探針通過能量轉移接力可實現高對比度的生物成像。過渡金屬配合物（如Ru(II)、Ir(III)）因其重原子效應促進系間竄越，是高效的PDT光敏劑。

溫度響應材料通常具有低臨界溶解溫度（LCST）或高臨界溶解溫度（UCST）。當溫度超過LCST時，材料從親水變為疏水，導致藥物釋放；超過UCST時則相反。常見的溫敏聚合物包括聚（N-異丙基丙烯酰胺）（PNIPAM）、聚（2-（2-甲氧基乙氧基）乙基甲基丙烯酸酯）（PMEO₂MA）、聚（N-乙烯基己內酰胺）（PNVCL）等。例如，基于溫敏彈性樣多肽的肽-藥物偶合物，在體溫附近可自組裝成膠束，促進藥物在腫瘤部位的靶向積累。溫敏脂質體（如含DPPC、DSPC的脂質體）在相變溫度下膜結構破壞，可實現藥物的快速釋放。

超聲波響應材料可利用其熱效應、機械效應和化學效應。熱效應可用于局部熱療或觸發溫敏材料釋藥；機械效應（如剪切應力）可剪切化學鍵或破壞非共價相互作用，實現藥物激活或增強細胞攝取；化學效應主要通過聲敏劑在超聲波作用下產生ROS（聲動力治療，SDT）。例如，基于金屬-酚網絡的納米復合物，通過聲動力產生ROS，同時消耗乳酸、減少耗氧，協同抑制腫瘤。一種超聲控制的超分子籠狀結構，可在超聲剪切力作用下坍塌，釋放包封的藥物。

磁場響應材料通常以磁性納米顆粒（如Fe₃O₄）為核心，通過表面修飾或包覆構建成囊泡、脂質體、膠束、水凝膠、金屬-有機框架等。其應用包括磁控遞送、磁熱療、磁動力治療和MRI成像。例如，類阿米巴納米機器人可在磁場驅動下變形穿透腫瘤，并在交變磁場下通過磁熱效應釋放藥物。磁性納米顆粒與磺胺吡啶共組裝形成的超分子綴合物，可通過Fenton反應誘導鐵死亡，增強免疫治療效果。釓（Gd³⁺）配位的超分子納米囊泡可作為MRI造影劑，用于成像引導的放療。

盡管超分子生物材料在實驗室研究中展現出巨大潛力，但其臨床轉化仍面臨設計、技術和生物學層面的挑戰。設計上需深入理解水溶液中的自組裝機制，并平衡材料的穩定性和響應性。技術上，大規模符合GMP標準的生產、儲存穩定性和質量保證是難點，且動物模型難以完全預測人體反應。生物學上，材料的生物相容性、降解性、腫瘤靶向積累和穿透效率，以及復雜生物屏障（如血管屏障、細胞外基質、酶屏障、單核吞噬系統等）都是需要克服的障礙。此外，特定刺激響應材料還面臨獨特挑戰，如pH響應材料的免疫清除問題、氧化還原/酶響應材料的選擇性不足、光響應材料的組織穿透深度限制、溫敏材料的溫度梯度不同步、以及超聲/磁場響應材料對專用設備的依賴。

超分子相互作用為構建具有復雜結構和智能響應特性的生物材料提供了強大平臺。通過響應腫瘤微環境的內源性刺激和外源性物理刺激，這些材料能夠實現診療過程的精準時空控制。未來研究方向包括開發針對細胞器（如線粒體、溶酶體）的特異性響應材料，結合人工智能進行材料理性設計，以及發展適用于個性化治療的患者友好型刺激響應系統，從而推動癌癥診療學邁向新的高度。