《Advanced Science》：Catechol Derivative-Based Bioadhesives: Molecular Design for Precision Medical Adhesion
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本文系統(tǒng)探討了五種不同側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的兒茶酚衍生物（PCA、DOPAC、DHPPA、DOPA、CA）通過(guò)酯化反應(yīng)接枝到聚乙烯醇（PVA）骨架上形成的仿生粘合劑水凝膠。研究通過(guò)密度泛函理論（DFT）計(jì)算、光譜學(xué)分析（FT-IR、UV-Vis、1H NMR）和多尺度力學(xué)表征（AFM、SAXS、WAXS）揭示了分子結(jié)構(gòu)對(duì)水凝膠內(nèi)聚力和粘附性能的調(diào)控機(jī)制。其中，咖啡酸（CA）衍生的PVA-CA體系因延長(zhǎng)的側(cè)鏈和共軛雙鍵結(jié)構(gòu)，展現(xiàn)出最優(yōu)異的結(jié)晶度、氫鍵網(wǎng)絡(luò)密度和界面結(jié)合能，在離體組織（心、肺、腸）和活體肝損傷/皮膚傷口模型中均證實(shí)其強(qiáng)粘附性、生物相容性及促組織再生能力，為下一代濕組織粘合劑的精準(zhǔn)分子設(shè)計(jì)提供了新范式。
1 引言
急性組織損傷對(duì)生物粘合劑提出高強(qiáng)度濕態(tài)粘附、生物相容性及力學(xué)適應(yīng)性需求。傳統(tǒng)手術(shù)縫合與釘合存在操作耗時(shí)、術(shù)后并發(fā)癥多等局限。受貽貝足蛋白（Mfps）中3,4-二羥基苯丙氨酸（DOPA）啟發(fā)，兒茶酚基粘合劑通過(guò)共價(jià)鍵（邁克爾加成、希夫堿形成）和非共價(jià)相互作用（金屬配位、氫鍵、π-π堆積）實(shí)現(xiàn)濕環(huán)境粘附。然而，現(xiàn)有研究多聚焦單一分子設(shè)計(jì)，忽視兒茶酚衍生物結(jié)構(gòu)多樣性對(duì)粘附-內(nèi)聚平衡的調(diào)控作用。本研究受樹木分枝結(jié)構(gòu)啟發(fā)，通過(guò)調(diào)控側(cè)鏈長(zhǎng)度與取代基，構(gòu)建五種DOPA衍生兒茶酚衍生物（PCA、DOPAC、DHPPA、DOPA、CA）接枝的PVA水凝膠體系，探究分子結(jié)構(gòu)對(duì)粘附性能的精準(zhǔn)調(diào)控機(jī)制。
2 結(jié)果與討論
2.1 多種兒茶酚粘合劑體系的設(shè)計(jì)與結(jié)構(gòu)分析
基于DOPA的3,4-二羥基與羧基結(jié)構(gòu)特征，選取側(cè)鏈長(zhǎng)度遞增的PCA、DOPAC、DHPPA及含不同取代基的DOPA、CA為研究對(duì)象。靜電勢(shì)（ESP）分布顯示所有衍生物的羥基氫與氧原子分別呈現(xiàn)正/負(fù)靜電勢(shì)，預(yù)示氫鍵形成能力。DFT計(jì)算表明，PVA-CA酯化產(chǎn)物的結(jié)合能最高（-1503.331 kJ/mol），獨(dú)立梯度模型（IGMH）分析進(jìn)一步揭示其分子間氫鍵與π-π堆積作用最強(qiáng)，相互作用能達(dá)-32.81 kJ/mol，顯著高于其他體系。
2.2 多種兒茶酚粘合劑體系的合成與表征
通過(guò)酯化反應(yīng)成功合成五種PVA-兒茶酚聚合物，F(xiàn)T-IR中羧基峰（1645–1684 cm?1）向羧酸鹽（1648–1656 cm?1）位移及新酯鍵峰（1178–1206 cm?1）證實(shí)接枝反應(yīng)。UV-Vis光譜顯示苯環(huán)π-π躍遷特征吸收（255–320 nm），1H NMR中δ 6.3–7.6 ppm信號(hào)驗(yàn)證兒茶酚基團(tuán)存在。流變學(xué)測(cè)試表明PVA-CA具有最高儲(chǔ)能模量（G′）和損耗模量（G″），預(yù)示其交聯(lián)密度與粘性耗散能力最優(yōu)。
2.3 多種粘合劑體系的內(nèi)聚力與結(jié)構(gòu)分析
原子力顯微鏡（AFM）顯示PVA-CA薄膜楊氏模量達(dá)5.568 GPa，顯著高于其他組。FT-IR峰去卷積分析中，PVA-CA的羥基伸縮振動(dòng)區(qū)（3209 cm?1與3364 cm?1）面積比最高，表明分子間氫鍵占比最大。廣角/小角X射線散射（WAXS/SAXS）揭示PVA-CA結(jié)晶度最高，長(zhǎng)周期（L=7.01 nm）與層間距離（La=3.00 nm）最小，納米級(jí)結(jié)構(gòu)致密性為其提供卓越內(nèi)聚強(qiáng)度。
2.4 多種兒茶酚基生物粘合劑的粘附力
接觸角測(cè)試表明PVA-CA在各基底（金屬、塑料、骨骼等）上潤(rùn)濕性最佳。X射線光電子能譜（XPS）分析顯示PVA-CA與玻璃界面結(jié)合后C-O/C=O面積比增幅最大（6.22→7.68），證實(shí)其界面氫鍵貢獻(xiàn)突出。AFM力曲線測(cè)量中，PVA-CA與探針粘附力達(dá)77.089 nN。掠入射廣角X射線散射（GIWAXS）顯示PVA-CA分子面取向比例（23%）最高，利于π-π堆疊垂直基底排列，增強(qiáng)界面相互作用。
2.5 兒茶酚基生物粘合劑與組織的相互作用及粘附性能
分子對(duì)接模擬以MUC1黏蛋白為受體，PVA-CA結(jié)合自由能最低（-4.19 kcal/mol），與TRP112、SER62殘基形成氫鍵。FT-IR中PVA-CA-MUC1復(fù)合物酰胺I/II帶紅移最大（Δν=12/8 cm?1），SAXS相分離特征尺寸（R）從1.206 nm降至0.876 nm，表明界面氫鍵網(wǎng)絡(luò)致密化。離體實(shí)驗(yàn)中，PVA-CA對(duì)豬胃黏膜的拉伸強(qiáng)度（22.9 kPa）與剪切強(qiáng)度（12.6 kPa）均優(yōu)于商用粘合劑（Surgiflo、Tegaderm等），并能快速密封胃穿孔、動(dòng)脈破裂及腸道切口。
2.6 體內(nèi)組織密封性與生物相容性評(píng)價(jià)
在比格犬和巴馬豬的肝/肺損傷模型中，PVA-CA貼片可實(shí)現(xiàn)30秒內(nèi)止血，動(dòng)態(tài)心臟粘附中無(wú)脫落。組織學(xué)顯示其處理組纖維增生與炎癥反應(yīng)輕于Surgicel Fibrillar組。皮膚線性傷口模型中，PVA-CA促進(jìn)上皮愈合且減少纖維化，主要臟器未見病理?yè)p傷，證實(shí)其良好生物安全性。
3 結(jié)論
通過(guò)多尺度結(jié)構(gòu)-功能分析，明確兒茶酚衍生物對(duì)位側(cè)鏈結(jié)構(gòu)（如CA的共軛雙鍵）可通過(guò)增強(qiáng)氫鍵網(wǎng)絡(luò)、結(jié)晶度及界面分子取向，同步提升水凝膠內(nèi)聚力與濕組織粘附性。PVA-CA體系在復(fù)雜生理環(huán)境中展現(xiàn)優(yōu)異密封性與生物相容性，為精準(zhǔn)醫(yī)療粘合劑設(shè)計(jì)提供分子級(jí)調(diào)控策略。
4 實(shí)驗(yàn)部分
詳細(xì)合成路線通過(guò)酯化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)，表征手段包括1H NMR、UV-Vis、FT-IR、流變學(xué)等。粘附測(cè)試涵蓋剛性/柔性基底，體內(nèi)外模型均遵循動(dòng)物倫理規(guī)范（審批號(hào)：LLSN-2025194/2025202）。
