《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Depression Aggravates Immune-Mediated Hepatitis Through NLRP3 Overactivation Induced by Intestinal Microbiota
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本研究揭示了抑郁癥通過破壞腸道屏障完整性、誘導腸道源乳酸球菌（Lactococcus formosensis）易位至肝臟，進而過度激活肝巨噬細胞中NLRP3炎癥小體，從而加重免疫性肝炎的新型機制。臨床數據顯示自身免疫性肝炎（AIH）患者抑郁患病率達40.8%，且與肝硬化風險顯著相關。動物實驗證實抗抑郁藥米氮平可通過修復腸道屏障、抑制NLRP3通路緩解肝損傷，而針對L. formosensis的疫苗可有效阻斷細菌易位。該研究為AIH的共病管理提供了理論依據和潛在治療策略。
抑郁癥與自身免疫性肝炎（AIH）的臨床關聯
臨床研究納入260例接受2年標準化治療的AIH患者，發現抑郁患病率高達40.8%，顯著高于健康對照組（15.0%）。抑郁患者表現為更高的丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）和免疫球蛋白G（IgG）水平，以及更低的補體C3、C4水平。邏輯回歸分析顯示，抑郁是AIH患者肝硬化的獨立危險因素（OR=2.167），其他預測因子包括肝外自身免疫性疾病、腹部淋巴結腫大、低白蛋白和低血小板水平。
抑郁促進免疫性肝炎纖維化進程
在刀豆蛋白A（ConA）誘導的小鼠肝炎模型中，慢性不可預見溫和應激（CUMS）干預顯著加重肝纖維化，表現為膠原蛋白Iα1（Col1a1）、金屬蛋白酶組織抑制劑1（Timp1）和α-平滑肌肌動蛋白（Acta2）基因表達上調，馬松三色染色和天狼星紅染色顯示更廣泛的纖維沉積。CUMS還導致小鼠死亡率顯著上升（p=0.006），證實抑郁狀態加速肝纖維化進展。
抑郁通過NLRP3炎癥小體加劇肝臟炎癥
AIH患者肝組織檢測顯示，抑郁患者NLRP3、半胱天冬酶1（CASP1）和白介素1β（IL1B）mRNA表達顯著升高，免疫熒光顯示NLRP3與巨噬細胞標志物CD68共定位增強。CUMS小鼠肝組織中CD45+CD11b+Ly6Chi促炎巨噬細胞浸潤增加，NLRP3特異性抑制劑MCC950可逆轉CUMS引起的肝損傷和炎癥細胞聚集。
腸道屏障破壞是抑郁加重肝損傷的關鍵環節
抑郁AIH患者血清中D-乳酸、二胺氧化酶、脂肪酸結合蛋白2和脂多糖（LPS）水平升高，提示腸道通透性增加。CUMS小鼠模型顯示腸道緊密連接蛋白（ZO1、閉鎖蛋白）表達下降，熒光素異硫氰酸酯-葡聚糖（FITC-D）和LPS血清濃度升高。ConA聯合CUMS干預進一步加劇腸道屏障損傷，表明抑郁與肝損傷協同破壞腸黏膜完整性。
米氮平通過保護腸道屏障和抑制NLRP3發揮治療作用
米氮平治療顯著改善CUMS+ConA小鼠的腸道通透性，上調ZO1和閉鎖蛋白表達。在LPS處理的Caco-2細胞模型中，米氮平濃度依賴性增強緊密連接蛋白基因表達。同時，米氮平降低小鼠血清ALT/AST水平，抑制肝組織NLRP3、CASP1和IL1B表達，減少肝脾中CD45+CD11b+Ly6Chi巨噬細胞浸潤。體外實驗證實米氮平直接抑制LPS誘導的巨噬細胞NLRP3通路激活。
抑郁相關菌群驅動NLRP3過度激活
糞菌移植（FMT）實驗顯示，移植重度抑郁癥（MDD）患者菌群的小鼠出現抑郁樣行為，且ConA攻擊后肝損傷加劇。從MDD菌群移植小鼠肝臟中分離出腸道源乳酸球菌（Lactococcus formosensis），其在MDD患者糞便中富集。單一定植L. formosensis可誘發小鼠抑郁樣行為、腸道屏障損傷和細菌易位至肝臟及腸系膜淋巴結，并激活肝NLRP3炎癥小體。
靶向L. formosensis疫苗的干預效果
針對L. formosensis的疫苗預處理可阻止細菌易位，減輕單一定植小鼠的肝炎癥細胞浸潤和血清ALT/AST升高。Western blot和PCR顯示疫苗顯著抑制肝組織NLRP3、CASP1和IL1B表達。L. formosensis上清液濃度依賴性激活小鼠腹腔巨噬細胞NLRP3通路，證實該菌直接參與炎癥小體激活。
研究意義與臨床轉化價值
本研究首次闡明抑郁通過腸道菌群-腸-肝軸加重免疫性肝炎的機制，鎖定L. formosensis為關鍵致病菌。抗抑郁藥米氮平和菌群靶向疫苗展現出治療潛力，為AIH共病抑郁的臨床管理提供新策略。未來需開展多中心臨床研究驗證米氮平療效，并深入探索L. formosensis在人類AIH中的致病性。
