《Cancer Science》：PSMD12 Overexpression Promotes Lung Adenocarcinoma Progression via Ubiquitin–Proteasome Pathway Dysregulation
編輯推薦：
本研究首次揭示位于17q染色體的PSMD12（蛋白酶體26S亞基非ATP酶12）是肺腺癌（LUAD）的新型驅動基因。通過整合生物信息學分析與功能實驗，證實PSMD12過表達通過降低CDK1（細胞周期蛋白依賴性激酶1）的泛素化水平，抑制其蛋白酶體降解，從而加速G2/M期轉換并促進腫瘤增殖。該發現為LUAD靶向治療提供了新策略。
引言
肺腺癌（LUAD）是全球癌癥相關死亡的主要原因之一，五年生存率約為20%。盡管靶向治療和免疫檢查點抑制劑改善了部分患者預后，但總體生存率仍不理想。近年來，表觀遺傳修飾和翻譯后修飾（如泛素化）已成為有前景的治療靶點。泛素-蛋白酶體系統（UPS）通過選擇性降解受損蛋白質維持細胞穩態，其失調與腫瘤發生發展密切相關。染色體擴增是肺癌等惡性腫瘤的常見特征，17q染色體擴增與LUAD患者不良預后相關，提示該區域可能包含潛在癌基因。
材料與方法
研究利用TCGA（癌癥基因組圖譜）等公共數據庫的LUAD數據，通過以下標準篩選17q區域候選驅動基因：腫瘤組織表達顯著高于正常組織（p<0.01，倍數變化>1.5）；高表達與不良預后相關（p<0.05）；DNA拷貝數與mRNA表達水平正相關（相關系數≥0.4）。采用CRISPR-Cas9基因敲除和慢病毒過表達技術構建PSMD12修飾的LUAD細胞系（PC9和A549），通過集落形成實驗、流式細胞術、免疫印跡、免疫組化等方法評估PSMD12對細胞增殖、細胞周期和蛋白穩定性的影響。建立裸鼠移植瘤模型驗證體內腫瘤生長情況。
結果
- 1.
PSMD12定位與臨床意義
生物信息學分析顯示17q是LUAD中頻繁擴增的染色體區域。PSMD12在腫瘤組織中mRNA和蛋白水平均顯著上調，且與DNA拷貝數增益正相關。免疫組化證實PSMD12在腫瘤細胞核和胞質高表達。生存分析顯示PSMD12高表達患者總生存期顯著縮短，多因素分析表明其為獨立不良預后因素（HR=1.45，95%CI=1.05-1.99）。
- 2.
功能機制解析
基因集富集分析（GSEA）顯示PSMD12高表達樣本中G2/M檢查點通路顯著富集。功能實驗證實PSMD12過表達加速G2/M期轉換，促進細胞增殖；敲除PSMD12則導致G2/M期阻滯和增殖抑制。機制上，PSMD12過表達降低CDK1泛素化水平，CHX（放線菌酮）追蹤實驗和MG132（蛋白酶體抑制劑）處理證實PSMD12通過抑制蛋白酶體降解途徑穩定CDK1蛋白。移植瘤實驗進一步驗證PSMD12過表達促進腫瘤生長并增加Ki-67陽性率。
討論
本研究首次闡明PSMD12通過調控CDK1泛素化促進LUAD進展的分子機制。PSMD12作為19S調節顆粒組分，可能通過影響蛋白酶體功能或與PSMD14等去泛素化酶相互作用間接調控CDK1穩定性。盡管PSMD12本身是否具有直接去泛素化活性尚待明確，但靶向PSMD12為克服現有蛋白酶體抑制劑耐藥性提供了新思路。研究局限性包括PSMD12調控CDK1的具體分子途徑有待深入解析，且部分結論依賴于生物信息學推測。
結論
PSMD12作為17q擴增區的新驅動基因，通過UPS通路穩定CDK1蛋白，加速細胞周期進程，從而促進LUAD發展。這一發現不僅深化了對蛋白酶體非催化功能的認識，也為LUAD治療提供了潛在靶點。
