《International Journal of Genomics》：Identification of Two Rare Variants in Iranian Families With Familial Sudden Cardiac Death
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本研究通過對兩個有早發(fā)性心源性猝死（SCD）家族史的伊朗家系進行全外顯子組測序，鑒定出RYR2和SCN5A基因的罕見雜合錯義變異。研究發(fā)現(xiàn)這些變異與心臟離子通道病相關，并通過保守性分析和ACMG指南評估其臨床意義，為家族性SCD的遺傳咨詢和風險干預提供了重要依據(jù)。
引言
心源性猝死（SCD）通常由致命性室性心律失常引發(fā)，在年輕人群中多與遺傳性心肌病和離子通道病相關。心臟動作電位的產(chǎn)生依賴于由離子通道調(diào)控的去極化和復極化離子電流（如Na+、Ca2+、K+）。SCN5A基因編碼心臟鈉通道NaV1.5的α亞基，其突變可導致Brugada綜合征、長QT綜合征3型等多種心臟異常。Ryanodine受體（RyR2）作為細胞內(nèi)最大的鈣釋放通道，位于肌質(zhì)網(wǎng)上，對維持鈣穩(wěn)態(tài)至關重要。RYR2功能增益（GOF）突變可引起兒茶酚胺敏感性多形性室速（CPVT），而功能喪失（LOF）突變則與鈣釋放缺陷綜合征（CRDS）相關。
材料與方法
研究納入兩個有SCD家族史的伊朗家系。家系1先證者為62歲女性，有冠心病史，家系中多名成員存在早發(fā)性心肌梗死。家系2先證者為38歲疑似長QT綜合征女性，其多名親屬因心臟并發(fā)癥早逝。通過全外顯子組測序（Illumina平臺）和DRAGEN系統(tǒng)進行變異檢測，利用VarSeq軟件注釋變異，并根據(jù)ACMG指南分類。通過Sanger測序驗證變異并進行共分離分析。利用Clustal Omega進行人類與靈長類蛋白序列保守性分析。
結果
在家系1中鑒定出RYR2基因c.9778C>T（p.Arg3260Trp）雜合錯義變異，該變異位于基因熱點區(qū)域（外顯子68），在人群中極罕見（gnomAD頻率0.000055）。保守性分析顯示精氨酸殘基在靈長類中高度保守。盡管SIFT和Polyphen預測為意義不明確（VUS），但fitCons、DANN等工具支持其有害性。共分離分析顯示該變異與疾病表型共分離，一名攜帶變異的"健康"兄弟姐妹通過冠脈CT發(fā)現(xiàn)狹窄病變。家系2中檢出SCN5A基因已知致病性變異c.5347G>A（p.Glu1784Lys），該變異位于C端結構域，通過破壞酸性EF樣手域與IQ結構域靜電相互作用影響通道失活，與長QT綜合征3型相關。
討論
RYR2 p.Arg3260Trp變異可能導致鈣釋放失調(diào)，進而通過炎癥通路促進冠狀動脈疾病（CAD）發(fā)展。該變異既往被報道與神經(jīng)肌肉疾病及CPVT相關，本研究首次提示其與早發(fā)性CAD的關聯(lián)。SCN5A p.Glu1784Lys是長QT綜合征3型最常見變異之一，可通過增強晚鈉電流（late INa）延長動作電位時程。兩個變異均體現(xiàn)出基因多效性：RYR2變異除致心律失常外，可能通過鈣信號異常參與動脈粥樣硬化；SCN5A變異則呈現(xiàn)表型異質(zhì)性，同一突變可導致重疊綜合征。
結論
研究證實RYR2和SCN5A罕見變異與伊朗人家族性SCD相關，強調(diào)了離子通道基因篩查在猝死預防中的價值。對SCN5A已知致病變異的再驗證為臨床診斷提供支持，而對RYR2意義不明確變異的功能驗證將是未來研究方向。建議對猝死家系成員開展針對性基因檢測與定期心臟評估，以實現(xiàn)早期風險分層和干預。
