當(dāng)我們身體遭遇寄生蟲(chóng)入侵時(shí)，免疫系統(tǒng)會(huì)啟動(dòng)一場(chǎng)精密的防御戰(zhàn)。在這場(chǎng)戰(zhàn)斗中，兩類關(guān)鍵的免疫細(xì)胞——2型固有淋巴細(xì)胞（ILC2）和輔助性T細(xì)胞2（T_H2）——都分泌相似的2型細(xì)胞因子，共同對(duì)抗敵人并修復(fù)受損組織。然而，長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)家們一直困惑于一個(gè)問(wèn)題：在機(jī)體再次遇到相同病原體時(shí)，這兩種功能相似的細(xì)胞究竟是冗余的，還是各有專攻？特別是在控制肺部組織損傷和抑制有害炎癥方面，它們各自扮演著什么角色？解答這個(gè)問(wèn)題，對(duì)于理解免疫記憶和開(kāi)發(fā)新的治療策略至關(guān)重要。

為了揭開(kāi)這個(gè)謎團(tuán)，一篇發(fā)表在《Mucosal Immunology》上的研究對(duì)寄生性蠕蟲(chóng)巴西日?qǐng)A線蟲(chóng)（Nippostrongylus brasiliensis, Nb）感染模型進(jìn)行了深入探索。該研究巧妙地運(yùn)用了多種實(shí)驗(yàn)方法，包括時(shí)序性CD4⁺T細(xì)胞清除、選擇性ILC2缺陷小鼠模型、過(guò)繼性T細(xì)胞轉(zhuǎn)移、單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）以及藥理學(xué)增益/減損功能實(shí)驗(yàn)，系統(tǒng)性地剖析了ILC2與T_H2在再次免疫應(yīng)答中的獨(dú)特與協(xié)同作用。

研究人員設(shè)計(jì)了兩種CD4⁺T細(xì)胞清除策略：持續(xù)清除（貫穿初次和再次感染）和延遲清除（僅在再次感染前進(jìn)行）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，持續(xù)清除CD4⁺T細(xì)胞完全破壞了機(jī)體對(duì)再次感染的保護(hù)性免疫，導(dǎo)致寄生蟲(chóng)清除失敗、肺出血加重以及IL-17A⁺γδT細(xì)胞和中性粒細(xì)胞反應(yīng)激增。與之形成鮮明對(duì)比的是，延遲清除CD4⁺T細(xì)胞對(duì)寄生蟲(chóng)清除、肺出血以及IL-17相關(guān)炎癥均無(wú)顯著影響。這表明，CD4⁺T細(xì)胞在初次感染時(shí)對(duì)于“訓(xùn)練”ILC2至關(guān)重要，但一旦ILC2被成功訓(xùn)練，它們?cè)谠俅胃腥緯r(shí)便能獨(dú)立執(zhí)行關(guān)鍵的免疫防御功能。

利用選擇性缺失ILC2的Lcr1^-/-小鼠模型，研究證實(shí)ILC2的缺失不僅導(dǎo)致再次感染時(shí)寄生蟲(chóng)清除能力下降，還伴隨著嚴(yán)重的肺出血和IL-17A⁺γδT細(xì)胞反應(yīng)的加劇。有趣的是，即使通過(guò)過(guò)繼性轉(zhuǎn)移正常的CD4⁺T細(xì)胞到Lcr1^-/-小鼠體內(nèi)，成功恢復(fù)了T_H2細(xì)胞數(shù)量和寄生蟲(chóng)清除能力，卻無(wú)法改善肺出血或抑制IL-17驅(qū)動(dòng)的炎癥。這一關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)提示，ILC2在控制組織損傷和調(diào)節(jié)炎癥方面具有T_H2細(xì)胞無(wú)法替代的獨(dú)特功能。

通過(guò)對(duì)初次和再次感染后肺臟ILC2進(jìn)行單細(xì)胞RNA測(cè)序，研究人員發(fā)現(xiàn)，再次感染后出現(xiàn)的“訓(xùn)練型”ILC2（包括自然ILC2, nILC2和炎癥ILC2, iILC2）其代謝相關(guān)基因（如Arg1, Cox5a, Pkm）和細(xì)胞因子受體（如IL-33R, IL-2Rα）表達(dá)顯著上調(diào)。特別值得注意的是，nILC2中雙調(diào)蛋白（Areg）的表達(dá)在再次感染后明顯增加。

既然訓(xùn)練型ILC2高表達(dá)Areg，而Areg已知具有組織修復(fù)功能，那么它是否是緩解肺損傷的關(guān)鍵？為了驗(yàn)證這一點(diǎn)，研究人員給ILC2缺陷的Lcr1^-/-小鼠補(bǔ)充了重組Areg（rAreg）。結(jié)果顯示，rAreg能夠有效促進(jìn)T_H2細(xì)胞擴(kuò)增，并恢復(fù)寄生蟲(chóng)清除能力，這與體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)rAreg能誘導(dǎo)T_H2細(xì)胞增殖的結(jié)果一致。然而，出乎意料的是，rAreg的補(bǔ)充并未能減輕肺出血或抑制IL-17A⁺γδT細(xì)胞反應(yīng)。這表明，Areg主要負(fù)責(zé)的是適應(yīng)性免疫（T_H2）的擴(kuò)增和病原體清除，而非組織修復(fù)和炎癥抑制。

那么，究竟是什么分子介導(dǎo)了ILC2獨(dú)特的組織保護(hù)和抗炎功能呢？單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)提供了一個(gè)重要線索：訓(xùn)練型ILC2，特別是nILC2，顯著上調(diào)了色氨酸羥化酶1（Tph1）的表達(dá)，這是合成血清素（5-HT）的關(guān)鍵限速酶。進(jìn)一步檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，在所有ILC2功能受損的實(shí)驗(yàn)條件下（如持續(xù)CD4清除、Lcr1^-/-小鼠），支氣管肺泡灌洗液（BALF）中的5-HT水平都極低；而在ILC2功能正常的條件下，5-HT水平則很高。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，IL-33刺激后的ILC2確實(shí)能產(chǎn)生5-HT，而T_H2細(xì)胞則不能。

為了直接驗(yàn)證5-HT的功能，研究人員進(jìn)行了增益-減損實(shí)驗(yàn)。在持續(xù)清除CD4⁺T細(xì)胞（導(dǎo)致ILC2和T_H2均減少）的小鼠中，鼻內(nèi)補(bǔ)充5-HT雖然不能改變寄生蟲(chóng)負(fù)荷，但卻能顯著減輕肺出血，并抑制IL-17A⁺γδT細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的增多。相反，在免疫正常的野生型小鼠中，使用藥物PCPA抑制Tph1活性以阻斷5-HT合成，則會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的肺血管內(nèi)皮損傷和IL-17相關(guān)炎癥加劇，盡管寄生蟲(chóng)已被清除。組織病理學(xué)分析直觀地證實(shí)了5-HT對(duì)肺組織結(jié)構(gòu)和血管完整性的保護(hù)作用。

本研究清晰地描繪了ILC2與T_H2細(xì)胞在抗蠕蟲(chóng)再感染免疫中的“分工協(xié)作”藍(lán)圖。在初次抗原刺激時(shí)，二者相互依存，CD4⁺T細(xì)胞對(duì)于ILC2的充分激活和“訓(xùn)練”至關(guān)重要。一旦進(jìn)入再次免疫應(yīng)答階段，被成功訓(xùn)練的ILC2則展現(xiàn)出獨(dú)立的核心功能：它們通過(guò)產(chǎn)生血清素（5-HT），扮演了“組織修復(fù)師”和“炎癥警察”的角色，有效限制由寄生蟲(chóng)遷移造成的肺血管損傷，并壓制IL-17主導(dǎo)的潛在有害炎癥反應(yīng)。而T_H2細(xì)胞則更專注于“攻擊手”的角色，在Areg等的驅(qū)動(dòng)下擴(kuò)增，并協(xié)調(diào)嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞等執(zhí)行高效的寄生蟲(chóng)清除任務(wù)。

這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了我們對(duì)黏膜免疫中先天淋巴細(xì)胞記憶（也稱為“訓(xùn)練免疫”）的理解，而且揭示了神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)（血清素作為神經(jīng)遞質(zhì)和免疫調(diào)節(jié)分子）在組織穩(wěn)態(tài)維持中的重要作用。為治療由感染或其它原因引起的過(guò)度炎癥性組織損傷（如急性肺損傷、肺炎等）提供了新的潛在靶點(diǎn)——即靶向ILC2及其產(chǎn)生的血清素通路。