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帕金森病中與祖先相關(guān)的表型與遺傳學(xué)機(jī)制的探究

《Movement Disorders》：Proteomic and Genetic Insights into Ancestry-Specific Associations in Parkinson's Disease

【字體：大中小】 時(shí)間：2026年01月09日 來(lái)源：Movement Disorders 7.6

編輯推薦：

　　本研究通過(guò)跨人群蛋白質(zhì)組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)BST1是歐洲和東亞人群PD共有的因果蛋白，而TXNDC15和PM20D1則為各自人群特有，為開(kāi)發(fā)新型療法提供靶點(diǎn)。

摘要

背景

盡管全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多與帕金森病（PD）相關(guān)的常見(jiàn)遺傳風(fēng)險(xiǎn)變異，但其背后的生物學(xué)機(jī)制仍大部分尚未闡明。

研究目標(biāo)

我們的目標(biāo)是識(shí)別在歐洲和東亞人群中與PD風(fēng)險(xiǎn)具有因果關(guān)聯(lián)的循環(huán)蛋白，并確定這些關(guān)聯(lián)是普遍存在的還是特定于某些祖先群體的。

方法

我們采用了雙樣本孟德?tīng)栯S機(jī)化（MR）方法，整合了大規(guī)模的蛋白質(zhì)組學(xué)和遺傳數(shù)據(jù)，并通過(guò)基于匯總數(shù)據(jù)的MR（SMR）進(jìn)行了驗(yàn)證。歐洲地區(qū)的分析使用了英國(guó)生物銀行藥物蛋白質(zhì)組學(xué)項(xiàng)目（UKB-PPP；n = 54,219；2,392種蛋白質(zhì)）以及一項(xiàng)大規(guī)模的PD GWAS（37,688例患者，18,618例替代病例，140萬(wàn)對(duì)照組）。東亞地區(qū)的分析結(jié)合了漢族中國(guó)人和UKB-PPP的數(shù)據(jù)（n = 3,220；229種蛋白質(zhì)）以及一項(xiàng)PD GWAS（6,724例患者，24,851例對(duì)照組）。假發(fā)現(xiàn)率（FDR）< 0.05被用于確定顯著性。敏感性分析考慮了工具變量異質(zhì)性、多效性以及樣本重疊問(wèn)題。

結(jié)果

MR分析在歐洲人群中發(fā)現(xiàn)了21種與PD具有因果關(guān)聯(lián)的蛋白質(zhì)，在東亞人群中發(fā)現(xiàn)了8種，這些關(guān)聯(lián)在SMR驗(yàn)證中均保持一致。值得注意的是，BST1被確定為一種在歐美人群中都存在的致病蛋白：在歐洲人群中的風(fēng)險(xiǎn)增加比為OR = 1.04（95%置信區(qū)間CI：1.02–1.06），在東亞人群中為OR = 1.18（95% CI：1.10–1.27），即使排除了英國(guó)生物銀行的參與者，這一結(jié)果仍然穩(wěn)健。還檢測(cè)到了一些特定于祖先群體的蛋白質(zhì)，包括在歐洲人群中的TXNDC15和在東亞人群中的PM20D1，這兩種蛋白質(zhì)都是現(xiàn)有或正在研究中的藥物的目標(biāo)。

結(jié)論

這項(xiàng)跨祖先群體的蛋白質(zhì)組學(xué)分析揭示了與PD具有因果關(guān)聯(lián)的共有和特定于祖先群體的蛋白質(zhì)特征，強(qiáng)調(diào)了使用考慮祖先背景的分析框架來(lái)發(fā)現(xiàn)可靠的生物標(biāo)志物和新治療靶點(diǎn)的重要性。? 2026 國(guó)際帕金森病與運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)。