《Movement Disorders》：Clinical, Genetic, and Imaging Characteristics of SCA27B: Insights from a Large Dutch Cohort
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本綜述系統分析了荷蘭大型隊列中SCA27B（GAA-FGF14相關共濟失調）的臨床譜系，首次證實GAA200-249重復擴展的致病性，揭示發作性癥狀與腦卒中相似的臨床特點，發現小腦上腳（SCP）征象（67.7%）和白質異常（>90%）的影像學特征，并首次報道發病年齡與疾病進展速度的負相關關系。4-氨基吡啶（4-AP）治療應答率達54.1%，為這類常見晚發性共濟失調（LOCA）的診療提供了新視角。
背景
2023年，成纖維細胞生長因子14基因（FGF14）內含子1深部內含子GAA重復擴展被確定為晚發性小腦性共濟失調（LOCA）的常見病因。此后，GAA-FGF14相關共濟失調（SCA27B）迅速成為LOCA最常見的遺傳原因之一，在荷蘭此前未確診的共濟失調隊列中占11%。致病閾值尚存爭議，≥300次重復被認為具有高外顯率，250-299次重復顯示外顯率降低，而200-249次重復等位基因的致病性證據仍然有限。
方法
研究檢索了Radboudumc遺傳檢測數據庫中GAA-FGF14重復擴展≥200的病例。通過基因位點跨越聚合酶鏈反應（PCR）、重復引物PCR和PacBio測序分析重復長度，并使用納米孔（Nanopore）測序驗證子集。回顧性分析臨床和影像學數據，系統評估表型、4-氨基吡啶（4-AP）療效及影像特征（包括小腦上腳（SCP）征、白質異常（WMAs）和小腦萎縮）。統計分析探討了GAA重復長度與發病年齡、疾病嚴重程度（SARA評分、FARS分期）及進展的關系。
結果
隊列與遺傳特征
共識別127例GAA-FGF14擴展≥200的個體，其中116例有臨床數據（109例有癥狀，7例無癥狀/前驅癥狀）。按重復長度分組：GAA200-24915例，GAA250-29918例，GAA≥30076例。6例GAA200-249攜帶者因表型不典型未納入基因型-表型分析。59.3%有陽性家族史，母系傳遞占32.1%。PacBio與納米孔測序結果高度相關（R=0.93），但重復>400時納米孔測值偏高。
臨床表型
所有有癥狀個體均存在慢性步態共濟失調，54%伴構音障礙。1例以發作性共濟失調起病。中位SARA評分7.0，中位FARS殘疾分期2。異常眼動常見（69%），以下跳性眼震（DBN，38%）和凝視誘發眼震（GEN，35%）為主。72.5%存在發作性癥狀，以眩暈（39例）、步態共濟失調（30例）和構音障礙（26例）最常見；24%因發作性癥狀曾就診急診或短暫性腦缺血發作（TIA）門診，被誤診為卒中。40%的GAA200-249攜帶者呈現至少一項核心特征（發作性癥狀、DBN或SCP征），GAA≥300組該比例升至88.2%。22.4%需助行或輪椅依賴。
基因型-表型關聯
發病年齡與GAA長度呈負相關（P=0.002），重復越長、發病越早。疾病嚴重程度（SARA）與GAA長度負相關（ scaled estimate: –1.8, P=0.007），與病程正相關；調整評估年齡后，GAA長度效應減弱。疾病進展速度與發病年齡強相關（ scaled estimate: 0.64, P<0.001），晚發病者進展更快；GAA長度在模型中不再獨立預測進展。縱向數據有限，估算年進展0.3 SARA點。
影像學發現
67.7%存在SCP征（T2像更明顯），小腦蚓部（53.2%輕度）和半球（53.8%輕度）萎縮常見。94%存在白質異常（WMAs），51.6%腦室周圍Fazekas評分>2；WMAs與年齡和GAA長度均相關，且在年輕無血管風險因素者中早期出現，縱向掃描顯示穩定。
4-AP治療反應
52.8%的用藥者報告陽性效果，改善領域包括DBN/振動幻視、步態和構音障礙；28%為中性/陰性反應，6例因副作用停藥。
討論
本研究證實GAA200-249擴展的致病性，支持SCA27B為荷蘭LOCA常見病因。發作性表現易被誤診為卒中，SCP征是重要影像學線索，WMAs可能為疾病早期特征而非單純小血管病變。晚發病與快速進展相關，其機制可能與GAA長度和年齡因素交互作用有關。兩種長讀長測序技術一致性高，但極長重復檢測差異需關注。4-AP療效需前瞻性研究驗證。研究局限性包括回顧性設計和臨床數據異質性。
結論
SCA27B是荷蘭LOCA的重要病因，GAA200-249擴展具有致病性。發作性癥狀和SCP征可輔助診斷，WMAs可能為疾病特征。晚發病者疾病進展更快，GAA長度與發病年齡負相關。約半數患者對4-AP有治療反應，其白質異常的 specificity 及GAA長度對病程的修飾作用值得進一步研究。
