敗血癥是一種復雜的臨床疾病，由感染相關的宿主反應引起，導致急性器官功能障礙和高死亡風險。在受影響的器官中，肺部特別容易發生敗血癥。敗血癥誘導的急性肺損傷（SI-ALI）是敗血癥患者中常見且嚴重的并發癥。中性粒細胞胞外陷阱（NETs）在免疫和炎癥調節中起著重要作用。我們之前的研究表明NETs與SI-ALI之間存在密切關聯。然而，NETs介導內皮細胞（EC）屏障完整性與炎癥反應之間相互作用的機制尚未完全闡明。通過重新分析我們的RNA-seq數據，我們發現NETs刺激的HUVECs中細胞黏附分子通路增強，差異表達基因Wnt7a、HDAC5和Claudin-5被篩選出來。通過STRING分析進一步建立了這些差異表達基因之間的關系。通過定量PCR（qPCR）、Western blotting和免疫熒光染色評估了Claudin-5和Wnt7a/β-連環蛋白/HDAC5信號通路蛋白的表達水平。同時，我們使用盲腸結扎和穿刺（CLP）模型在小鼠中誘導敗血癥，以研究NETs在體內的功能。在我們的研究中，我們證明了NETs通過Wnt7a/β-連環蛋白信號激活途徑激活HDAC5基因表達，進而下調緊密連接（TJ）蛋白（包括Claudin-5、ZO-1和Occludin）的表達。這導致肺微血管內皮細胞的屏障功能受損，并在SI-ALI的小鼠模型中惡化了預后。此外，破壞NETs或抑制Wnt7a或HDAC5可以減輕內皮細胞中緊密連接蛋白的降解，改善敗血癥小鼠的預后。總之，我們的發現表明NETs通過Wnt7a/β-連環蛋白/HDAC5軸在SI-ALI的進展過程中導致肺內皮屏障功能障礙。