《Translational Oncology》：A serum-derived 3D tumor model platform for personalized prediction and monitoring of chemotherapeutic response in pancreatic ductal adenocarcinoma
編輯推薦：
本研究針對胰腺導管腺癌(PDAC)化療選擇缺乏可靠預測模型的臨床困境，開發了血清源性3D腫瘤模型平臺。通過TICK排除策略建立個體化化療圖譜，在16例臨床驗證中展現高預測準確性，為PDAC精準醫療提供了非侵入性動態監測新工具。
胰腺導管腺癌(PDAC)是全球范圍內最具侵襲性的惡性腫瘤之一，其五年生存率不足10%。這種"癌癥之王"的可怕之處在于早期診斷困難、腫瘤異質性高以及獨特的免疫抑制性微環境，導致傳統化療方案如FOLFIRINOX（包含5-FU、亞葉酸、伊立替康和奧沙利鉑）和吉西他濱為基礎的治療效果有限。更令人困擾的是，目前臨床缺乏可靠的預測模型來指導個體化治療決策，醫生往往只能依靠經驗進行"試錯式"治療，這不僅延誤了最佳治療時機，還可能給患者帶來不必要的毒副作用。
面對這一嚴峻挑戰，來自法國PredictCan Biotechnologies的研究團隊獨辟蹊徑，將此前在肝細胞癌中驗證成功的血清源性培養技術應用于PDAC研究，開發了一種創新的3D腫瘤模型平臺。這項發表于《Translational Oncology》的研究，為破解PDAC化療耐藥難題提供了新的解決方案。
研究人員采用了幾項關鍵技術方法：首先利用PDAC患者血清培養3D腫瘤球體，建立了個性化的體外模型；其次應用靶向非依賴性細胞殺傷(TICK)策略區分藥物的真實治療效果；通過對24名健康志愿者和16例PDAC患者的血清樣本進行分析，構建了個體化化療反應圖譜。
PDAC患者血清源性培養球體保持結構完整性，表現ECM沉積并表達化療反應相關關鍵基因
研究團隊發現，使用健康供體和PDAC患者血清培養的球體均能在8天內維持穩定的尺寸和代謝活性，避免了過度生長導致的壞死核心形成。更重要的是，PDAC球體表現出顯著的細胞外基質(ECM)沉積，特別是I型膠原蛋白，這與臨床PDAC典型的纖維化間質特征高度一致。基因表達分析顯示，與藥物抵抗和腫瘤進展相關的關鍵基因如COL1A1、FN1、MMP2、CXCL1和CXCL2在PDAC球體中表達顯著上調，證實了該模型能夠模擬PDAC的生物學特性。
基于TICK排除的化學圖譜生成用于PDAC個性化藥物反應分析
研究團隊創新性地應用TICK策略來區分藥物的靶向效應和非特異性殺傷作用。通過分析50歲以上健康人群的數據，確定了吉西他濱、Gem-Pac和FOLFIRINOX的TICK閾值分別為143.61 μM、55.50 μM和39.53 nM。在4例轉移性PDAC患者的驗證中，該策略成功識別出不同患者對各類化療方案的敏感性差異，其中一位82歲女性患者對吉西他濱單藥敏感但對Gem-Pac聯合方案不敏感，體現了年齡相關因素對治療反應的影響。
評估患者血清源性培養球體在重現臨床化療反應方面的表現
最令人鼓舞的是，在16例臨床案例驗證中，該模型的預測與實際臨床結果高度一致。僅出現一例假陽性（一位72歲男性患者），而進一步分析發現，這例不一致的樣本采集時間早于治療開始前一個月。重要的是，當血清樣本在治療開始前一周內采集時，預測準確性達到100%。這表明模型能夠實時反映腫瘤的生物學狀態，甚至治療后的血清樣本也能準確反映臨床反應，提示其具有動態監測治療反應的潛力。
研究結論強調，這種基于血清的3D模型平臺不僅操作簡單、非侵入性，而且具有高度的生理相關性。特別是通過TICK策略建立的個體化化療圖譜，能夠為臨床醫生提供可靠的決策支持。值得注意的是，血清采集時機對預測準確性至關重要，治療前一周內的樣本最能反映腫瘤當前狀態。
這項研究的創新之處在于首次證明了血清源性球體模型能夠準確預測PDAC患者的臨床化療反應，打破了傳統患者源性器官模型培養周期長、成功率低的限制。雖然目前樣本量有限，但為PDAC精準醫療開辟了新的途徑。隨著進一步的大規模臨床驗證，這種"液體活檢+3D模型"的組合策略有望成為PDAC個體化治療的重要工具，實現真正的"量體裁衣"式化療方案選擇。
