奈達(dá)鉑聯(lián)合多西他賽和5-氟尿嘧啶誘導(dǎo)化療后同步奈達(dá)鉑放化療治療局部晚期鼻咽癌：一項(xiàng)單臂II期臨床試驗(yàn)
《Translational Oncology》：Induction chemotherapy with nedaplatin, docetaxel and 5-fluorouracil followed by concurrent nedaplatin and radiotherapy in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: A single arm, open label, phase II clinical trial
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本研究針對(duì)局部晚期鼻咽癌(LA-NPC)患者，探索了以奈達(dá)鉑(NDP)替代順鉑的誘導(dǎo)化療(TNF方案：多西他賽+奈達(dá)鉑+5-氟尿嘧啶)后同步奈達(dá)鉑聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)的療效與安全性。結(jié)果顯示，32例患者客觀緩解率(ORR)達(dá)100%，36個(gè)月無進(jìn)展生存率(PFS)為87.5%，總生存率(OS)為100%，且毒性反應(yīng)可控。該方案為L(zhǎng)A-NPC提供了療效相當(dāng)、毒性更低的新選擇，具有重要臨床意義。
鼻咽癌(Nasopharyngeal Carcinoma, NPC)是一種具有獨(dú)特地理分布特征的惡性腫瘤，在中國南方和東南亞地區(qū)高發(fā)。約70%的新診斷患者就診時(shí)已處于局部晚期(Locoregionally Advanced NPC, LA-NPC)。目前，誘導(dǎo)化療(Induction Chemotherapy, IC)后續(xù)貫同步放化療(Concurrent Chemoradiotherapy, CCRT)已成為L(zhǎng)A-NPC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，并被多項(xiàng)臨床指南推薦。其中，以多西他賽、順鉑和5-氟尿嘧啶組成的TPF方案是經(jīng)典的誘導(dǎo)化療方案之一，雖顯示出良好的長(zhǎng)期生存獲益，但順鉑所帶來的胃腸道反應(yīng)、腎毒性、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)不容忽視，且其復(fù)雜的水化要求和止吐處理延長(zhǎng)了住院時(shí)間，增加了治療成本，影響了患者的治療依從性。因此，尋找一種療效相當(dāng)?shù)拘愿汀⑹褂酶憬莸捻樸K替代藥物，成為臨床實(shí)踐中的重要課題。
奈達(dá)鉑(Nedaplatin)作為一種第二代鉑類化合物，通過干擾DNA復(fù)制發(fā)揮抗腫瘤作用，其胃腸道和腎毒性較順鉑更輕，且無需強(qiáng)制水化，給藥更為便捷。前期研究顯示，奈達(dá)鉑在LA-NPC的同步放化療中展現(xiàn)出不劣于順鉑的療效和更好的安全性。那么，將奈達(dá)鉑進(jìn)一步前移至誘導(dǎo)化療階段，即采用奈達(dá)鉑、多西他賽和5-氟尿嘧啶的TNF方案進(jìn)行誘導(dǎo)化療，后續(xù)再使用奈達(dá)鉑同步放化療，這一全新策略是否能在LA-NPC患者中繼續(xù)保持優(yōu)異的抗腫瘤活性，同時(shí)具備更佳的安全性和耐受性呢？為了回答這個(gè)問題，研究人員開展了這項(xiàng)前瞻性、單臂、II期臨床研究，相關(guān)成果發(fā)表在《Translational Oncology》期刊上。
本研究主要應(yīng)用了幾項(xiàng)關(guān)鍵技術(shù)方法：1) 臨床研究設(shè)計(jì)：采用Simon兩階段設(shè)計(jì)的單臂II期臨床試驗(yàn)方案，以客觀緩解率(ORR)為主要終點(diǎn)；2) 治療方案：入組的32例III-IVa期（除外T3-4N0）非角化性鼻咽癌患者接受3周期TNF方案誘導(dǎo)化療（多西他賽60 mg/m2，奈達(dá)鉑60 mg/m2，5-氟尿嘧啶600 mg/m2/天持續(xù)輸注120小時(shí)），隨后接受調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)并同步奈達(dá)鉑(100 mg/m2)2-3周期；3) 療效與安全性評(píng)估：療效評(píng)估采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST V1.1)，安全性評(píng)估采用美國國立癌癥研究所常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE v5.0)；4) 統(tǒng)計(jì)分析與隨訪：使用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，中位隨訪時(shí)間達(dá)42.4個(gè)月。
患者特征
研究共納入32例新診斷的LA-NPC患者，所有患者病理類型均為世界衛(wèi)生組織(WHO)III型。其中75%為III期，25%為IVa期。患者中位年齡44歲，男性占81.2%。
治療依從性與放療實(shí)施
31例(96.9%)患者完成了計(jì)劃的3周期誘導(dǎo)化療。所有患者均完成了預(yù)定的放療總劑量，中位放療時(shí)間為47天。9例(28.1%)患者完成了3周期同步化療，絕大多數(shù)患者(96.9%)完成了至少2周期同步化療。誘導(dǎo)化療期間多西他賽、奈達(dá)鉑和5-氟尿嘧啶的平均相對(duì)劑量強(qiáng)度分別為97.4%、97.4%和96.4%，同步化療期間奈達(dá)鉑的平均相對(duì)劑量強(qiáng)度為71.5%。
生存結(jié)果
誘導(dǎo)化療結(jié)束后，所有32例患者均達(dá)到客觀緩解，其中完全緩解(CR)和部分緩解(PR)各占50%。同步放化療結(jié)束后，客觀緩解率維持100%，完全緩解率提升至81.3%。治療后12周評(píng)估時(shí)，完全緩解率進(jìn)一步升至96.9%。截至數(shù)據(jù)截止日，中位隨訪42.4個(gè)月，36個(gè)月無進(jìn)展生存率為87.5%，36個(gè)月總生存率為100%。4例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，其中3例為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（肝轉(zhuǎn)移2例，胸椎轉(zhuǎn)移1例），1例為鼻咽局部復(fù)發(fā)。
毒性
誘導(dǎo)化療期間最常見的3-4級(jí)不良事件為中性粒細(xì)胞減少(9.4%)和腹瀉(9.4%)，其次為白細(xì)胞減少(6.2%)和乏力(3.1%)。同步放化療期間最常見的3-4級(jí)不良事件為黏膜炎(9.4%)，白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少和血小板減少各占3.1%。整個(gè)治療過程中未發(fā)生5級(jí)不良事件或治療相關(guān)死亡。與歷史TPF方案數(shù)據(jù)相比，TNF方案的3-4級(jí)血液學(xué)毒性和胃腸道毒性發(fā)生率顯著降低。
結(jié)論與討論
本研究首次評(píng)估了奈達(dá)鉑為基礎(chǔ)的三藥聯(lián)合誘導(dǎo)化療序貫?zāi)芜_(dá)鉑同步放化療在LA-NPC患者中的療效和安全性。研究結(jié)果表明，該治療方案呈現(xiàn)出令人鼓舞的抗腫瘤活性，客觀緩解率達(dá)100%，3年無進(jìn)展生存率達(dá)87.5%，且毒性反應(yīng)可控，尤其是血液學(xué)毒性和胃腸道毒性顯著低于傳統(tǒng)的順鉑為基礎(chǔ)方案。
與近年來成為新推薦方案的吉西他濱聯(lián)合順鉑(GP)方案及其聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑的方案相比，TNF方案在療效上表現(xiàn)出可比性，但在安全性方面可能更具優(yōu)勢(shì)，其3-4級(jí)不良事件發(fā)生率(40.6%)顯著低于GP方案(75.7%)。奈達(dá)platin的毒性譜更友好，無需水化，提高了治療便捷性和患者依從性，為L(zhǎng)A-NPC患者提供了一個(gè)有前景的替代治療選擇。
當(dāng)然，本研究作為單中心、單臂II期研究，其結(jié)果需要更大規(guī)模的III期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。一項(xiàng)相關(guān)的多中心III期對(duì)照試驗(yàn)正在進(jìn)行中，其結(jié)果值得期待。總體而言，奈達(dá)鉑在誘導(dǎo)和同步化療階段的成功應(yīng)用，為優(yōu)化LA-NPC的治療策略提供了新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，有望在未來臨床實(shí)踐中發(fā)揮重要作用。
